Изучение физико-химических свойств субстанции этравирина

Введение. «Этравирин» является одним из востребованных антиретровирусных препаратов, однако его физико-химические свойства недостаточно описаны в научных публикациях. Подробная информация о свойствах субстанции необходима как для организации синтеза, так и для обоснования лекарственной формы и технологии ее получения, а также для выявления узких мест и критических параметров, влияющих на качество готового продукта.

Цель. Изучение физико-химических свойств этравирина для моделирования дизайна исследований по созданию инновационной лекарственной формы.

Материалы и методы. Этравирин (MSN Life Sciences Pvt. Ltd., Hetero Labs Ltd.). Температуру плавления определяли капиллярным методом. Образцы этравирина изучали с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), рентгеновской порошковой дифрактометрии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. Размер частиц определяли с помощью лазерной дифракция света. Форму и размер кристаллов определяли с применением просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). Концентрацию этравирина в водных средах определяли c использованием метода ВЭЖХ при помощи флуориметрического детектора. Концентрацию этравирина в органических растворителях определяли спектрофотометрически.

Результаты и обсуждение. При помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии и спектрометрии в ИК-области установлено, что исследованные субстанции представляют собой одну и ту же полиморфную модификацию. Температура плавления этравирина находится в диапазоне от 259 до 263 °С. Плавление сопровождается разложением. Субстанция практически нерастворима в водных средах при значениях рН в диапазоне от 1,2 до 6,8, растворима в некоторых органических растворителях, легко растворима в диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, N,N-диметилформамиде и N,N-диметилацетамиде. Коэффициент распределения в системе растворителей «октанол-1/ фосфатный буферный раствор рН 6,8» составил 5,22. Экспериментально показано, что субстанция этравирина - липофильная. Было установлено, что этравирин является высококристаллическим веществом и представляет собой кристаллы, имеющие форму вытянутых игольчатых призм.

Заключение. Этравирин - липофильная, практически нерастворимая в водных растворах, растворимая в ряде органических растворителей субстанция. Изученные субстанции оказались одной полиморфной модификацией. Так как плавление субстанции сопровождается разложением, следует избегать процессов технологической обработки при высоких температурах.

1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report for Intellence. London: European Medicines Agency; 2008. 52 p.

2. Havens J. P., Podany A. T., Scarsi K. K., Fletcher C. V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of etravirine: an updated review. Clinical Pharmacokinetics. 2020;59(2):137-154. DOI: 10.1007/s40262-019-00830-9.

3. Kiekens F. R. I., Voorspoels J. F. M., Baert L. E. C., inventors; Janssen Sciences Ireland UC, assignee. Process for preparing spray dried formulations of 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitrile. United States patent US9603803B2.2017 Mar 16.

4. Tran P., Pyo Y.-C., Kim D.-H., Lee S.-E., Kim J.-K., Park J.-S. Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.

5. Huang S., O'Donnell K. P., de Vaux S. M. D., O'Brien J., Stutzman J., Williams R. O. Processing thermally labile drugs by hot-melt extrusion: The lesson with gliclazide. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017;119:56-67. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.05.014.

6. Rajput L., Sanphui P., Desiraju G. R. New solid forms of the anti-HIV drug etravirine: salts, cocrystals, and solubility. Crystal Growth & Design. 2013;13(8):3681-3690. DOI: 10.1021/cg4007058.

7. Bhatt-Mehta V., Hammoud H., Amidon G. L. A proposed pediatric biopharmaceutical classification system for medications for chronic diseases in children. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;152:105437. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105437.

8. Nyamba I., Lechanteur A., Semde R., Evrard B. Physical formulation approaches for improving aqueous solubility and bioavailability of ellagic acid: A review. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2021;159:198-210. DOI: 10.1016/j.ejpb.2020.11.004.

9. ICH guideline Q8 (R2) on pharmaceutical development. Step Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/international-conference-harmonisation-technical-requirements-registration-pharmaceuticals-human-use_en-11.pdf. Accessed: 19.07.2021.

10. Золотов С. А., Демина Н. Б., Золотова А. С. Влияние водорастворимых полимеров фармацевтического качества на растворимость дарунавира и дарунавира этанолата. Химико-фармацевтический журнал. 2020;54(12):44-47. DOI: 10.30906/0023-1134-2020-54-12-44-47.

11. Markovic M., Zur M., Ragatsky I., Cvijic S., Dahan A. BCS Class IV Oral Drugs and Absorption Windows: Regional-Dependent Intestinal Permeability of Furosemide. Pharmaceutics. 2020;12(12):1175. DOI: 10.3390/pharmaceutics12121175.

12. Murakami T. Absorption sites of orally administered drugs in the small intestine. Expert opinion on drug discovery. 2017;12(12):1219-1232. DOI: 10.1080/17460441.2017.1378176.

13. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (ред. от 14.06.2018) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Доступно по: https://docs.eaeunion.org/docs/ru-ru/01418269/cncd_20072018_55. Ссылка активна на 19.07.2021.

14. Habyalimana V., Mbinze J. K., Yemoa A. L., Waffo C., Diallo T., Tshilombo N. K., Ntokamunda J.-L. K., Lebrun P., Hubert Ph., Marini R. D. Application of design space optimization strategy to the development of LC methods for simultaneous analysis of 18 antiretroviral medicines and 4 major excipients used in various pharmaceutical formulations. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2017;139:8-21. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.02.040.

15. Taylor K., Aulton M., editors. Aulton's Pharmaceutics. Amsterdam: Elsevier; 2017. 936 p.

16. Weuts I., Van Dycke F., Voorspoels J., De Cort S., Stokbroekx S., Leemans R., Brewster M. E., Xu D., Segmuller B., Turner Y. T. A., Roberts C. J., Davies M. C., Qi S., Craig D. Q. M., Reading M. Physicochemical Properties of the Amorphous Drug, Cast Films, and Spray Dried Powders to Predict Formulation Probability of Success for Solid Dispersions: Etravirine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;100(1):260-274. DOI: 10.1002/jps.22242.

17. Mao F., Kong Q., Ni W., Xu X., Ling D., Lu Z., Li J. Melting Point Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and Discovery. ChemistryOpen. 2016;5(4):357-368. DOI: 10.1002/open.201600015.

18. Azad M. A., Capellades G., Wang A. B., Klee D. M., Hammersmith G., Rapp K., Brancazio D., Myerson A. S. Impact of Critical Material Attributes (CMAs)-Particle Shape on Miniature Pharmaceutical Unit Operations. AAPSPharmSciTech, 2021:22(3):1 -11. DOI: 10.1208/s12249-020-01915-6.

19. Wilson D., Bunker M., Milne D., Jawor-Baczynska A., Powell A., Blyth J., Streather D. Particle engineering of needle shaped crystals by wet milling and temperature cycling: Optimisation for roller compaction. Powder Technology. 2018;339:641-650. DOI: 10.1016/j.powtec.2018.08.023.