Разработка состава и технологии комбинированного лекарственного средства на основе микросфер с доксорубицина гидрохлоридом и коменовой кислоты

Введение. В последние десятилетия в лечении онкологии прогрессирует роль рентгенэндоваскулярных методов. Стало возможным выполнять эмболизацию не только для остановки кровотечения из опухоли, но и с целью адресной доставки химиопрепаратов. Однако особый интерес представляет разработка новых комбинированных препаратов, сочетающих цитостатическое действие, эмболизацию кровеносных сосудов, питающих опухоль, и обезболивание.

Цель. Цель исследования – разработка состава и технологии комбинированного лекарственного средства для парентерального введения, включающего лиофилизированные полимерные микросферы, насыщенные доксорубицина гидрохлоридом, и инъекционный раствор коменовой кислоты.

Материалы и методы. Исследование сорбции коменовой кислоты полимерными микросферами осуществляли с использованием метода ВЭЖХ. Анализ внешнего вида полимерных микросфер и получение их фотографических изображений проводили методом микроскопии при помощи микроскопа с цифровой камерой.

Результаты и обсуждение. Проведенное исследование позволило определить, что коменовая кислота, в отличие от доксорубицина гидрохлорида, практически не сорбируется полимерными микросферами, что обосновывает целесообразность включения раствора коменовой кислоты в состав готовой лекарственной формы в виде отдельного инъекционного раствора. Установлено, что при получении лиофилизированных полимерных микросфер, насыщенных доксорубицина гидрохлоридом, необходимо использовать в качестве растворителя лиофилизата доксорубицина гидрохлорида воду для инъекций. Разработано комбинированное лекарственное средство, предназначенное для применения в области рентгенохирургии, содержащее: флакон с лиофилизатом полимерных микросфер, насыщенных доксорубицина гидрохлоридом в соотношении 1 : 2, предназначенных для проведения химиоэмболизации; ампулу с раствором, содержащим 20 мг/мл коменовой кислоты, предназначенным для внутривенного введения с целью купирования болей.

Заключение. В результате исследования изучена возможность сорбции коменовой кислоты полимерными микросферами. Разработана технология получения насыщенных доксорубицина гидрохлоридом полимерных микросфер. Разработано комбинированное лекарственное средство, предназначенное для применения в области рентгенохирургии.

1. Mikhail A. S., Negussie A. H., Mauda-Havakuk M., Owen J. W., Pritchard W. F., Lewis A. L., Wood B. J. Drug-eluting embolic microspheres: State-of-the-art and emerging clinical applications. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(3):383–398. DOI: 10.1080/17425247.2021.1835858.

2. Delicque J., Guiu B., Boulin M., Schwanz H., Piron L., Cassinotto C. Liver chemoembolization of hepatocellular carcinoma using TANDEM® microspheres. Future Oncol. 2018;14(26):2761–2772. DOI: 10.2217/fon-2018-0237.

3. Li J., Zhang B., Yue C., Wu J., Zhao L., Sun D., Wang R. Strategies to release doxorubicin from doxorubicin delivery vehicles. Journal of drug targeting. 2018;26(1):9–26. DOI: 10.1080/1061186X.2017.1363209.

4. Биткина Т. А., Басевич А. В., Родин В. М. Критические точки производства полимерных микросфер, используемых в рентгенохирургии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(3):28–35. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-28-35.

5. Nouri Y. M., Kim J. H., Yoon H. K., Ko H. K., Shin J. H., Gwon D. I. Update on Transarterial Chemoembolization with Drug-Eluting Microspheres for Hepatocellular Carcinoma. Korean Journal of Radiology. 2019;20(1):34–49. DOI: 10.3348/kjr.2018.0088.

6. Penniyaynen V. A., Plakhova V. B., Rogachevskii I. V., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. Molecular mechanisms and signaling by comenic acid in nociceptive neurons influence the pathophysiology of neuropathic pain. Pathophysiology. 2019;26(3–4):245–252. DOI: 10.1016/j.pathophys.2019.06.003.

7. Rogachevskii I. V., Plakhova V. B., Penniyaynen V. A., Terekhin S. G., Podzorova S. A., Krylov B. V. New approaches to the design of analgesic medicinal substances. Canadian journal of physiology and pharmacology. 2022;100(1):43–52. DOI: 10.1139/cjpp-2021-0286.

8. Dick O. E., Krylov B. V., Nozdrachev A. D. Possible mechanism of bursting suppression in nociceptive neurons. Doklady. Biochemistry and biophysics. 2017;473(1):137–140. DOI: 10.1134/S1607672917020120.

9. Биткина Т. А., Басевич А. В. Разработка и изучение стабильности растворов коменовой кислоты. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(4):108–114. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-4(1)-108-114.

10. Lakkakula J. R., Gujarathi P., Pansare P., Tripathi S. A comprehensive review on alginate-based delivery systems for the delivery of chemotherapeutic agent: Doxorubicin. Carbohydrate polymers. 2021;259:117696. DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.117696.