Технологические особенности разработки состава и способов производства ородисперсных лекарственных форм (№6 февраль 2014)

Дата: 02.07.2014 | Архив статей

А.М. Шевченко1*, Е.Г. Ковалевская1

1 - Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ГБОУ ВПУ «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 357500, Россия, г. Пятигорск, пр. Кирова, д. 33

E-mail: nplfarmak-50@yandex.ru

Тел. 8(8793) 33-80-59

 

Резюме. В статье приведена классификация твердых быстрорастворимых лекарственных форм, технологические способы повышения биологической доступности , рассмотрены основные преимущества и недостатки ородисперсных таблеток (ОДТ), требования к технологическому качеству ОДТ, а также особенности технологии изготовления ородисперсных препаратов (лиофилизация, формование, сушка распылением, прямое прессование).

Ключевые слова: быстрорастворимые лекарственные формы, ородисперсные таблетки.

TECHNOLOGICAL FEATURES OF THE DEVELOPMENT AND PRODUCTION METHODS ORODISPERSIBLE TABLETS

A.M. Shevchenko1, E.G. Kovalevskaya1

1 - Pyatigorsk Medical-Pharmaceutical Institute – branch of the SGEI HPT Volgograd State Medical University of the Russian Ministry of Health, 33, Kirova av., Pyatigorsk, 357500, Russia

 

 

Abstract. The article describes the classification of instant solid dosage forms, technological ways to improve bioavailability, the basic advantages and disadvantages of orodispersible tablets (ODT), requirements for technological quality of ODT, and especially manufacturing technology of orodispersible drugs (lyophilization, moulding, spray drying, direct compression).

Keywords: instant dosage forms, orodispersible tablets.

 

ВВЕДЕНИЕ

Создание новых лекарственных средств возможно за счет синтеза новых веществ или выделения их из природных источников. Второй путь – это изменение уже имеющихся лекарственных веществ с целью улучшения их биофармацевтических свойств [1].

Возможности современной технологии позволяют создать лекарственные формы с различной скоростью высвобождения лекарственного вещества, с различной скоростью всасывания, а следовательно, и с различной биодоступностью [2]. Это особенно актуально для пероральных твердых лекарственных форм, доля которых составляет до 50-60% всех способов приема. Особую популярность в последнее время приобрели быстрорастворимые твердые лекарственные формы, в которых эффект быстрой растворимости или дезинтеграции достигается за счет введения специальных вспомогательных веществ или использования специальных технологических приемов [2] .

Среди группы твердых быстрорастворимых лекарственных форм встречаются порошки, таблетки (шипучие, ородисперсные, диспергируемые, рапид), оральные лиофилиза ты в форме таблеток , гранулы (шипучие, растворимые), а также пеллеты, капсулы и микросферы [3] .

Лекарственные формы, растворимые или диспергируемые в полости рта, привлекают все большее внимание в связи с тем, что некоторые группы больных испытывают трудности при проглатывании. Это особенно выражено при заболеваниях горла, простуде, а также приступах морской болезни, аллергии и бронхите [4].

Ородисперсные таблетки (ОДТ) – это таблетки или пористые массы в форме таблеток, распадающиеся или растворяющиеся в полости рта в течение менее 3 минут без приема воды [5]. Чаще всего распадаемость ОДТ в слюне составляет не более 10-30 с. Их могут применять не только пациенты, которые испытывают сложности при глотании, но и пациенты, ведущие активный образ жизни, например, находящиеся в дороге и не имеющие непосредственного доступа к воде. Ородисперсные быстрорастворимые таблетки удобны для людей пожилого возраста и пациентов, прикованных к постели, в связи с тем, что многие пожилые люди сталкиваются с трудностями при пероральном приеме препаратов из-за тремора рук и дисфагии. Проблемы с глотанием распространены также и среди детей из-за их неразвитой нервно-мышечной системы рта и горла. К другим группам пациентов, испытывающих трудности с традиционным пероральным приемом лекарственных препаратов, можно отнести больных с психическими расстройствами; обездвиженных больных; неконтактных больных; больных, которым нельзя принимать большое количество жидкости; больных, страдающих тошнотой и рвотой [6].

Фармакологические исследования показали, что биологическая доступность медицинских препаратов в форме ОДТ усиливается благодаря всасыванию лекарства в ротовой полости и всасыванию слюны, содержащей препарат, до попадания в желудок. Помимо прочего, количество препарата, подверженного пресистемному метаболизму, или эффекту первичного прохождения (уменьшению количества препарата в крови в результате пресистемного метаболизма – инактивации в печени до попадания в системный кровоток), сокращается по сравнению со стандартной таблеткой. [6].

Преимущества ОДТ:

  • прием без воды, в любом месте, в любое время;

  • возможность назначения детям, людям пожилого возраста, а также другим группам пациентов, испытывающих трудности с традиционным пероральным приемом лекарственных препаратов;

  • прием в случае морской болезни, внезапных приступов аллергических реакций и кашля, когда требуется мгновенное воздействие препарата;

  • повышенная биологическая доступность, особенно малорастворимых и гидрофобных лекарственных средств из-за быстрой дезинтеграции или растворения этой группы таблеток;

  • улучшение восприятия препарата всеми группами пациентов, особенно детьми, благодаря приятному вкусу;

  • устранение риска удушья или спазма во время перорального употребления традиционных препаратов из-за физической блокады, что способствует безопасности приема ородисперсного препарата;

  • появление новых возможностей для бизнеса, таких как дифференциация продукта, то есть наличие у продукта отдельной фирмы характеристик и качеств, отличающих его от аналогичной продукции других фирм, с целью повышения конкурентоспособности, продвижение товара, расширение срока действия патента и управление жизненным циклом продукта;

  • более длительный срок хранения благодаря твердой таблетированной форме.

Таким образом, ОДТ сочетают в себе преимущества как таблеток, так и суспензий или растворов благодаря улучшенной биологической усвояемости [4].

 

Недостатки ОДТ:

  • недостаточная механическая прочность некоторых ородисперсных препаратов, требующая аккуратности в обращении;

  • неприятный привкус горечи во рту, остающийся после приема некоторых ородисперсных препаратов, что требует особых подходов к маскированию вкуса и раздражающего эффекта субстанций.

Основные требования к технологическому качеству ОДТ

Таблетки должны:

  • распадаться или растворяться во рту за несколько секунд без запивания водой;

  • быть приятными на вкус;

  • быть компактными и достаточно прочными;

  • скрывать вкус самого лекарственного препарата;

  • не оставлять нерастворившиеся частицы во рту после применения, или их количество должно быть минимальным;

  • быть стабильными по отношению к изменениям окружающей среды (температура, влажность);

  • быть низкозатратными для производителя.

  •  

Технологии изготовления ородисперсных препаратов

Основными способами достижения эффектов быстрого растворения и быстрой дезинтеграции, а следовательно, повышения биологической доступности ородисперсных препаратов могут быть [2] (рис.1):

Рисунок 1. Основные способы повышения биологической доступности ородисперсных препаратов

 

Лиофилизация

Эта технология позволяет создать легкорастворимую аморфную пористую структуру в форме таблетки за счет возгонки воды из полимерной матрицы. Действующий препарат растворяется или диспергируется в водном растворе полимера-носителя. Смесь дозируется в ячейки предварительно изготовленной блистерной упаковки. Лотки или поддоны с блистерными упаковками с раствором препарата проходят заморозку жидким азотом. Затем замороженные упаковки размещаются в морозильные камеры для продолжения лиофильной сушки под глубоким вакуумом, после чего блистерные упаковки заклеиваются алюминиевой фольгой с помощью специального упаковочного оборудования. Далее блистеры упаковываются в пачки и транспортируются. Полученные оральные лиофилизаты обладают мгновенной распадаемостью, хорошим всасыванием и биологической доступностью. Значительными недостатками метода лиофилизации являются дороговизна и длительность процесса производства; из-за хрупкости препарата нельзя применять традиционную блистерную упаковку, а только специальную, в которой ячейки вскрываются срывом сегмента фольги; препараты нестойки к изменениям температуры и влажности [6].

Примером изготовления ОДТ методом лиофилизации является технология «Зидис» (Zydis ® ) [4], в которой для придания прочности и упругости используются такие природные полимеры, как желатин, декстран или альгинаты. Кроме того, для придания структуры таблетки используются сахариды, такие как маннитол или сорбит. Вода также используется в производственном процессе для создания пористой структуры в целях достижения быстрой распадаемости. С целью стабилизации суспензии препарата перед лиофилизацией применяются также различные камеди. Криопротекторы, такие как глицин, не позволяют таблеткам, изготовленным по технологии «Зидис», изменить форму в процессе лиофильной сушки и хранения. По уникальной запатентованной технологии Zydis® выпускается препарат «Мотилиум» в форме таблеток для рассасывания с приятным мятным вкусом, которые растворяются на языке за 2-3 секунды.

Формование [6, 8]

Процесс формования может проводиться двумя способами: азеотропным методом (методом растворения) и методом нагрева. Метод растворения заключается в смачивании порошкообразного препарата водно-спиртовым раствором полимера, затем при низком давлении происходит компрессия препарата в специальные формочки для влажной массы. Водно-спиртовой растворитель затем удаляется методом сушки или выпаривания. Согласно российской классификации эти таблетки называются тритурационными [7]. Таблетки, изготовленные данным способом, менее компактны, но имеют пористую структуру и ускоренное растворение.

Метод нагрева заключается в приготовлении суспензии, которая содержит лекарственный препарат, агар-агар и сахар (например, маннитол или лактозу), дозировании суспензии в блистерные ячейки, застывании агар-агара при комнатной температуре до получения желейной массы и высушивании ее при температуре 30 °C под вакуумом. Механическая прочность формованных таблеток относительно невелика, поэтому есть необходимость добавления связующих элементов, увеличивающих ее. Улучшение вкуса также было бы желательным для таблеток данной группы. Однако по сравнению с методом лиофилизации метод формования более дешев и производителен.

Сушка распылением

При использовании данной технологии желатин применяется в качестве вспомогательного вещества и матрицы, маннитол – в качестве наполнителя, гликолят крахмала натрия, или кроскармеллоза, или кросповидон – в качестве супердезинтегрантов. При этом лекарственная форма может содержать такие наполнители, как маннитол и лактоза, разрыхлители в виде гликолята крахмала натрия, кроскармеллозы и газообразующая смесь (например, смесь лимонной кислоты и гидрокарбоната натрия). Порошковая смесь высушивается распылением и прессуется в таблетки. Таблетки, изготовленные методом сушки распылением, растворяются в водной среде в течение не более 20 с [9].

Сублимация

Для производства пористой матрицы летучие ингредиенты, такие как гидрокарбонат аммония, карбонат аммония, бензойная кислота, камфора, нафталин, мочевина, уретан и фталевый ангидрид, сначала прессуются в форме таблетки с нелетучими наполнителями и лекарственным веществом, затем таблетка подвергается процессу сублимации. Таблетки, изготовленные данным методом, согласно клиническим испытаниям распадаются в слюне в течение 10-20 с [4].

Прямое прессование [6]

Прямое прессование представляет собой элементарный и самый экономичный способ производства ородисперсных таблеток. Данная технология применяется в производстве ОДТ благодаря доступности вспомогательных ингредиентов улучшенного качества. Особенно это касается супердезинтегрантов и вспомогательных веществ на основе сахара, которые способствуют мгновенной распадаемости препарата с момента попадания на язык.

(а) Супердезинтегранты

Во многих технологиях производства ОДТ, основанных на прямом прессовании, добавление супердезинтегрантов, таких как структурированная карбоксиметилцеллюлоза (кроскармелоза), натрия гликолят крахмала (приможель, эксплотаб), поливинилпиролидон (polyplasdone) и т.д., значительно ускоряет распадаемость и растворение таблетки. Кроме того, этому способствует также присутствие в лекарственной форме солюбилизаторов и газообразующих смесей.

(б) Вспомогательные вещества на основе сахаридов

Применение таких наполнителей, как декстроза, фруктоза, изомальт, лактитол, мальтит, мальтоза, маннитол, сорбит, гидролизат крахмала, полидекстроза и ксилит, обладающих различными свойствами и растворимостью в воде, позволяет обеспечить необходимые технологические характеристики ОДТ и корригировать вкус препарата. При этом сахариды классифицируются по двум типам:

Тип 1 сахаридов (лактоза и маннитол), которые обладают низкой прессуемостью и связывающей способностью, но высокой степенью растворения.

Тип 2 сахаридов (мальтоза и мальтит), которые обладают высокой прессуемостью и связывающей способностью, но низкой степенью растворения.

Примером изготовления ОДТ на основе сахаридов двух типов является технология WOW Tab, описанная ниже.

Экструзия

Данная технология представляет собой выдавливание размягченной дисперсии препарата в полиэтиленгликоле через экструдер и разделение высушенного цилиндра на равные сегменты или таблетки с использованием нагретого лезвия [4].

Некоторые запатентованные технологии производства ОДТ [6, 8]

  1. Технология OraSolve – это запатентованная американской фармацевтической корпорацией CIMA Labs Inc. технология по производству ОДТ. Таблетки, изготовленные по этой технологии, содержат вещества, маскирующие неприятный вкус активных субстанций, наполнители, а также небольшое количество газообразующих компонентов (смеси гидрокарбоната натрия и лимонной кислоты), необходимых для ускорения процесса дезинтеграции таблетки в полости рта и дополнительного корригирования вкуса. ОДТ по технологии OraSolve изготавливаются прямым прессованием при относительно низком давлении прессования, что также ускоряет процесс дезинтеграции. Недостатком технологии является невысокая прочность таблеток.

  2. Технология DuraSolv технология, также зарегистрированная корпорацией CIMA Labs Inc. Таблетки, изготовленные по этой технологии, состоят из активного компонента, наполнителя и лубриканта. В качестве дезинтегранта, как и в т ехнологи и OraSolve , также может использоваться газообразующая композиция. Таблетки изготавливаются на традиционном фармацевтическом оборудовании, имеют высокую прочность (до 100Н), поэтому могут быть упакованы в обычные блистеры или флаконы.

  3. Технология Flash Dose. Эта технология запатентована Fuisz Technologies, Ltd. – американской частной компанией по производству и сбыту медицинских препаратов. Соль меллитовой кислоты нурофена – новая форма ибупрофена в виде ОДТ, изготовленная с помощью данной технологии, является первым коммерческим продуктом, выпущенным канадской фармацевтической корпорацией Biovail Corp. Таблетки, изготовленные по технологии Flash Dose, состоят из связывающей матрицы, полученной из сахарных волокон, которые смешиваются с наполнителем и лекарственным веществом. Структура образуется при мгновенном нагреве таблетки, например, при прессовании.

  4. Технология WOW Tab. Данная технология запатентована японской фармацевтической компанией Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Аббревиатура WOW обозначает «With Оut Water» – без воды. В этой технологии используется комбинация сахаридов с низкой и высокой прессуемостью и связывающей способностью для получения быстрорастворимой прочной таблетки. Действующее вещество смешивается с легкорастворимым сахаридом (например, лактозой, глюкозой, маннитолом) и гранулируется сахаридом с высокой связывающей способностью (например, мальтозой, олигосахаридом), а затем прессуется в таблетку [9].

  5. Технология FlashTab. Эта технология запатентована французской фармацевтической компанией Prographarm Group. ОДТ, изготовленные этим методом, состоят из активного вещества в форме микрокристаллов или микрогранул препарата, которые могут быть изготовлены с применением традиционных технологий, таких как коацервация, микроинкапсуляция, экструзия. Все используемые производственные процессы применяют традиционные технологии изготовления таблеток [10].

В таблице 1 представлены примеры ОДТ, выпускающихся зарубежными фирмами.

Таблица 1. Примеры некоторых ОДТ, выпускающихся зарубежными фирмами:

Торговое

название

Активное

вещество

Производитель, страна

Зипрекса

Оланзапин

Eli lilly, (Индианаполис, США)

Оланекс

Оланзапин

Ranbaxy lab. Ltd. ( Нью-Дели, Индия)

Фельден

Пироксикам

Pfiser Inc. (Нью-Йорк, США)

Кларитин

Лоратадин

Schering Рlough Corp. (США)

Максальт

Ризатриптан

Merck and Co. (Нью-Йорк, США)

Пепсид

Фамотидин

Merck and Co. (Нью-Йорк, США)

Зофран

Зофран

Glaxo Wellcome (Великобритания)

Зоминг

Золмитриптан

AstraZeneca (США)

Зеплар

Селегилин

Amarin Corp. (Лондон, Великобритания)

Tempra Quiclets

Ацетаминофен

Bristol Мyers Squibb (Нью-Йорк, США)

Фебректол

Парацетамол

Prographarm (Франция)

Нимулид

Нимесулид

Panacea Biotech (Нью-Дели, Индия)

Торрокс

Рофекоксиб

Torrent Рharmaceuticals (Индия)

Ромиласт

Монтелукаст

Ranbaxy lab. Ltd. (Нью-Дели, Индия)

Бенадрил

Дифенгидрамин и псевдоэфедрин

Warner Lambert (Нью-Йорк, США)

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, благодаря своим преимуществам ОДТ все больше признаются как многими учеными-фармакологами, так и специалистами фармацевтической промышленности. Их разработка оправдана высокой биологической доступностью, удобством применения, незаменимостью во многих случаях клинической практики и требует внедрения новых технологических приемов и многофункциональных вспомогательных веществ.

Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Компания A&D спешит сообщить своим заказчикам о старте акции на высокоточную измерительную технику A&D.

Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Серия ALE - новое слово в оптимизации процессов лабораторного взвешивания. Получить дополнительную информацию о весах ViBRA серии ALE можно у специалистов официального дистрибьютора компании на территории РФ.

Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. В этом году компания O.M.A.R. продемонстрировала ряд новинок на международной выставке в Германии ACHEMA: блистерную машину для R&D-лабораторий Fantasy Plus, блистерную машину для упаковки в стрип-пакеты BF 35, блистерную машину BF 50 Plus и деблистерную машину F140. Машины изготавливались с применением ряда серьезных технологических усовершенствований, чтобы клиенты компании O.M.A.R. могли использовать весь потенциал современных научно-исследовательских и опытно-конструкторских разработок.

Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Клетки насекомых Sf9 представляют собой клонов клеточной линии Sf21, полученной из ткани яичек мотылька Spodoptera frugiperda. Роль клеток Sf9 в получении рекомбинационного белка становится все более значимой, в особенности в сочетании с Экспрессирующей Бакуловирусной Векторной Системой (ЭБВС). Рост клеток Sf9 можно ускорить путем увеличения концентрации глюкозы, поэтому в данном случае рекомендуется применять культивирование с подпиткой.

Революция в мире пробоотбора Революция в мире пробоотбора Как известно, потребности рождают изобретения. Сотрудники лабораторий в сфере life science, в частности, тратят значительное количество времени на отбор проб, что, несомненно, требует применения более эффективных приборов. Ориентируясь на потребности пользователей в данной нише, компания INTEGRA разрабатывает инновационные решения, опираясь на потребности и боли своих заказчиков. Благодаря тесному взаимодействию с пользователями своего оборудования специалисты компании INTEGRA создают действительно инновационные продукты, которые год за годом становятся все более удобными и повышают эффективность работы в лаборатории.

Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени CaloX инновационная технология, призванная повысить эффективность процессов разработки. Онлайн калориметр для измерения интенсивности теплового потока CaloX элементарно интегрируется с ПО FlexySys, не требует калибровки после установки, гарантирует быстрое время отклика и точность результатов вне зависимости от уровня наполнения реактора.