Полимеры для систем замедленной доставки лекарственных веществ (обзор) (№3 май 2013)

Дата: 26.08.2013 | Архив статей

С.А. Кедик1,2 , Е.С. Жаворонок2* , И.П.  Седишев2 , А.В. Панов1,2 ,

В.В. Суслов2 , Е.А. Петрова1,2 , М.Д.  Сапельников1,2 , Д.О. Шаталов1,2 ,

Д.В. Ерёмин1,2

 

1 - Московский государственный университет тонких химических технологий

им. М.В. Ломоносова (МИТХТ), Россия, 119571, г. Москва, пр-т Вернадского,

д. 86
2 - ЗАО «Институт фармацевтических технологий», Россия, 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

*Тел. 7 (903) 570-48-30

E-mail: zhavoronok_elena@mail.ru
Резюме. Обзор литературы посвящен биологически совместимым полимерам синтетического и природного происхождения, которые могут быть использованы в качестве носителей при создании пролонгированных систем доставки лекарственных веществ. В первой части обзора рассмотрены наиболее широко используемые полимолочная и полигликолевая кислоты, а также сополимеры на основе молочной и гликолевой кислот. Обсуждены особенности синтеза этих полимеров, их физико-химические свойства, биологическая активность и особенности деструкции. Систематизированная информация об основных характеристиках полимеров должна помочь при направленном выборе полимера для конкретной задачи.

Ключевые слова: биологически совместимые полимеры, (со)полимеры молочной и гликолевой кислот, пролонгированные формы.

 

POLYMERS FOR THE PROLONGED DRUG DELIVERY  

SYSTEMS (REVIEW).

 POLYMERS AND COPOLYMERS BASED ON LACTIC AND GLYCOLIC ACIDS

 

S.A. Kedik1,2 , E.S. Zhavoronok2 , I.P. Sedishev2 , A.V. Panov1,2 , V.V. Suslov2 ,

E.A. Petrova1,2 , M.D.Sapelnikov1,2 , D.O. Shatalov1,2 , D.V. Eremin1,2

1 - Lomonosov Moscow University of Fine Chemical Technology, 86, Vernadsky Prospect, Moscow, 119571, Russia

2 - ZAO «Institute of Pharmaceutical Technologies», 86, Vernadsky Prospect, Moscow, 119571, Russia

Abstract. The review of literature is devoted to synthetic and natural biologically compatible polymers being used as carriers for the prolonged drug delivery systems. The most often used polylactic and polyglycolic acids, and also copolymers of lactic and glycolic acids are considered in the first part of review. Features of synthesis of  the polymers, their physical-chemical properties, biological activity and features of destruction are discussed. Systematized information on the main characteristics of polymers may help in choice of polymer for a specific application.

Key words: biologically compatible polymers, (co)polymers lactic and glycolic acids, prolonged forms.
ВВЕДЕНИЕ

Лекарственные системы пролонгированного действия представляют большой интерес для современной фармации, поскольку позволяют осуществлять контроль над процессом высвобождения и доставки активного (лекарственного) вещества в соответствии с реальной потребностью живого организма [1]. Длительное обеспечение постоянной концентрации лекарственного вещества в организме позволяет эффективно осуществлять терапию, попутно устраняя раздражающее действие лекарства на желудочно-кишечный тракт и другие побочные эффекты. В настоящее время уже разработаны, промышленно производятся и применяются различные лекарственные препараты пролонгированного действия (таблица 1) на основе полимолочной (PLA) и полигликолевой (PLA) кислот, а также сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA).  В зависимости от молекулярной массы, степени кристалличности и других факторов время действия препаратов на основе таких полимеров может составлять от нескольких недель до нескольких лет [1].

Таблица 1.

 

Промышленно производимые лекарственные препараты на основеполимолочной  кислоты и сополимеров молочной кислоты с гликолевой и другими мономерами,  способы их получения и применение согласно [2, 3]


 

Активное вещество

Полимер - основа

Торговая марка

Производи-тель

Технология получения

Применение

Рисперидон

PLGA

RISPERIDALÒ CONSTAÒ

JanssenÒ/ Alkermes, Inc

Эмульгирование

(«масло в воде»)

Шизофрения; биполярное расстройство I типа

Налтрексон

PLGA

VivitrolÒ

Alkermes

Эмульгирование

(«масло в воде»)

Алкогольная зависимость

Лейпрорелин

PLA или PLGA

Lupron DepotÒ

Enantone DepotÒ

TrenantoneÒ

Enantone Gyn

ТАР

Takeda

Takeda

Takeda

Двойное эмульгирование («вода-масло-вода»)

Рак простаты/ эндометриозы

Октреотид

Сополимер  PLGA-глюкоза

SandostatinÒ LAR

Novartis

Фазовое

разделение

Акромегалия

Соматропин

PLGA

NutropinÒ Depot

Genentech/ Alkermes

Криогенная распылительная сушка

Дефекты развития

Трипторелин

PLA или PLGA

TrelstarÒ depot

DecapeptylÒ SR

Pfizer

Ferring

Фазовое

разделение

Рак простаты

 Бусерелин

PLGA

SuprecurÒ

Sanofi-Aventis

Информация

недоступна

Эндометриозы

 Ланреотид

PLGA

SomatulineÒ LA

Ipsen-Beafour

Фазовое

разделение

Акромегалия

Бромокриптин

Сополимер  PLGA-глюкоза

Parlodel LARÒ

Novartis

Распылительная

сушка

Болезнь

Паркинсона

Миноциклин

PLGA

ArestinÒ

Orapharma

Информация

недоступна

Периодонтиты

Основными компонентами лекарственных систем пролонгированного действия обычно являются собственно активное (лекарственное) вещество и полимер (таблица 1), выбор которого определяет основные закономерности высвобождения активного вещества и, следовательно, действие системы на организм. В связи с этим целью данного обзора является систематизация сведений о полимерных носителях, которые могут быть применены для создания пролонгированных систем.

Полимеры, применяемые для фармацевтических целей, классифицируют по химическому строению и структуре, источнику получения (природные и синтетические) и воздействию на организм (биологически инертные и биологически активные, а также биологически совместимые и биологически несовместимые) [4]. Биологически совместимыми являются те полимеры, применение которых не оказывает вредного воздействия на людей/животных вследствие их полного выведения, постепенного растворения или деструкции в организме. Напротив, биологически несовместимые полимеры или их компоненты  вызывают поражения тканей организма и не могут быть использованы в качестве носителей лекарственных веществ. По понятным причинам для создания пролонгированных систем можно использовать только полимеры первого рода.

Биологически совместимые полимеры выводятся из организма различными путями. Терминология процессов, происходящих при этом, в настоящее время неоднозначна: так, Сипманна и Гопферич (Siepmanna, Gopferich) [5] под деградацией полимера понимают разрыв его основной цепи с превращением в олиго- или мономер (т.е. химический процесс), а под эрозией  – потерю материала (мономера, олигомера, части полимерной цепи полимера) из полимерного изделия и разрушение последнего на части [5, 6]. Протекание соответствующих процессов в биологических системах (in vivo) описываются, соответственно, терминами биодеградация и биоэрозия  [5, 7, 8]. С другой стороны, Штильман [9] относит к биодеградации процессы, приводящие к  разрушению полимерного изделия, считая биоэрозию частным случаем биодеградации его поверхности. Химические же изменения, происходящие с полимером, он описывает термином биореакционная способность, частным случаем которой является биодеструкция полимера – разрушение его основной цепи. Принимая во внимание эти аспекты и во избежание неоднозначных толкований, далее мы называем  химические процессы разрушения основной полимерной цепи биодеструкцией, а изменение объема/массы изделий на основе полимера – разрушением имплантата.

Закономерности биодеструкции полимеров определяются их химической и надмолекулярной структурой и должны рассматриваться для каждого вида полимеров отдельно. Основными факторами, определяющими биодеструкцию полимеров, являются:

  • химический состав, в т.ч. соотношение звеньев мономеров в сополимерах и содержание остаточных мономеров [10-14];
  • молекулярная масса полимера [10-14];
  • фазовое состояние полимера (частично кристаллическое или аморфное) [10-14]. Важнейшими характеристиками частично кристаллического полимера, определяющими его технологичность, являются степень кристалличности (отношение объема кристаллической фазы к общему объему полимера), температура стеклования (Tg) аморфной фазы и температура плавления (Tm) кристаллической фазы;
  • размер микрочастиц [10, 15, 16], т.е. площадь поверхности полимера, изначально контактирующая со средой;
  • растворимость и рН среды – для полимеров, деструкция которых катализируется кислотой или основанием (например, гидролиз полимолочной кислоты, сополимеров молочной и гликолевой кислот, полиангидридов, сложных поли(орто-эфиров) и др.) [5, 10, 15, 16];
  • температура среды [10, 15, 16];
  • прочие условия деструкции (например, возможное влияние лекарственного вещества [17], действие ультразвука [18, 19], приложенные напряжения или место внедрения в биологический объект [14]).

Считается, что деструкция полимеров in vivo происходит быстрее, чем in vitro [10, 20], в частности, благодаря влиянию биологических веществ (например, липидов), а также из-за формирования иммунологического ответа [21]. Следует отметить, что эта тенденция неоднозначна: так, Реюнинг (Reuning) и др. [22] приводят данные, иллюстрирующие обратную зависимость: скорость высвобождения налтрексона из PLGA в организме обезьяны, в общем, ниже, чем in vitro.

Разрушение же полимерных имплантатов является следствием двух физических процессов: растворения и диффузии [23]. В связи с этим различают два основных механизма биоразрушения имплантатов: поверхностный (гетерогенный) и объемный (гомогенный) [5, 23, 24]. При поверхностном разрушении гидролиз полимера происходит в основном на его границе со средой, тогда как диффузия среды в объем и какие-либо изменения там отсутствуют [24]. Продукты гидролиза растворяются в среде и, таким образом, удаляются из зоны реакции. Кинетика высвобождения активного вещества при поверхностном разрушении описывается уравнением нулевого порядка [23], т.е. высвобождение поддерживается на постоянном уровне, а его скорость обычно прямо пропорциональна содержанию лекарства [24]. Высвобождение характеризуется высокой воспроизводимостью [23], поэтому поверхностное разрушение имплантата считается желательным механизмом. Степень разрушения при этом можно изменять простым изменением площади поверхности микрочастицы, при идеальном поверхностном разрушении его скорость прямо пропорциональна площади поверхности [23].

  При объемном разрушении молекулы среды проникают (диффундируют) в полимерную матрицу быстрее, чем происходит деструкция [5, 23]. Вследствие этого гидролиз полимера протекает и на его поверхности, и в объеме, а активное вещество высвобождается за счет одновременного протекания и диффузии, и растворения [24]. Проницаемость полимера для высвобождения лекарственного вещества в этом случае растет со временем, причем такой рост трудно прогнозировать [23, 24]. Поэтому скорость высвобождения активного вещества при объемном разрушении имплантата может изменяться неожиданным образом. Кроме того, полимерная матрица может разрушиться на части еще до полного выхода активного вещества, что является одной из причин «взрывного эффекта» при высвобождении [24]. Следует отметить, что большинство полимеров, способных к биодеструкции и используемых для контролируемого высвобождения лекарственных веществ, подвергаются именно объемному разрушению [23].

Поверхностному разрушению более подвержены имплантаты на основе таких полимеров, как полиангидриды и сложные поли(орто-эфиры) [5, 6], а полимолочной кислоте и сополимерам молочной и гликолевой кислот, наоборот, свойственно объемное разрушение [5]. Некоторые активные вещества могут изменять тип разрушения полимерной матрицы: например, галоперидол меняет объемный механизм разрушения имплантата на основе сополимера молочной и гликолевой кислот на поверхностный [25]. С другой стороны, тип  разрушения имплантата может зависеть и от характеристик действующей среды: так, поверхностному механизму разрушения микрочастиц на основе полимолочной кислоты весьма способствует увеличение концентрации KCl в водной среде [26]. Вероятно, этот эффект обусловлен усилением гидролиза полимолочной кислоты в данных условиях.

В ранних работах в качестве носителя лекарственного вещества использовали небиодеструктируемые полимеры (например, кремнийорганический каучук [27] или полиэтилен [28]). Такая матрица после высвобождения активного вещества должна быть удалена из организма либо механически, либо через желудочно-кишечный тракт (при оральном применении) [6]. Неудобства подобного  варианта очевидны, поэтому в настоящее время в качестве матрицы для активных веществ при создании систем пролонгированного действия используют биодеструктируемые полимеры, которых известно большое количество [29]. Согласно [5, 8] наибольшее распространение в фармацевтике получили следующие биодеструктируемые полимеры (рисунок 1):

Рисунок 1. Биодеструктируемые полимеры 

Выбор полимера в качестве носителя лекарственного вещества  определяется требуемой скоростью высвобождения последнего, в значительной мере зависящей от физических свойств полимера. Для получения носителя с требуемым комплексом свойств часто используют сополимеры, сочетающие характеристики звеньев разной природы [30].

Существенной характеристикой полимера являются его гидрофильно-гидрофобные свойства. Известно, что биодеструкции могут подвергаться как гидрофильные, так и гидрофобные полимеры [24]. Гидрофильные биодеструктируемые полимеры – достаточно высокомолекулярные продукты. Вследствие разрыва химических связей и благодаря высокому сродству к воде,  в раствор (среду) при деструкции способны переходить достаточно крупные молекулы, что осложняет их участие в обмене веществ. Поэтому для создания систем доставки лекарств предпочтительны гидрофобные полимеры, деструктирующие до малых водорастворимых молекул. Следует отметить, что изделиям на основе гидрофильных полимеров свойственно объемное разрушение, а гидрофобным – и объемное, и поверхностное  [24].

Наиболее часто для создания систем доставки лекарств пролонгированного действия используют сложные полиэфиры. Они легко подвергаются деструкции вследствие гидролиза сложноэфирной связи, продукты гидролиза выводятся, включаясь в метаболизм, а скорость гидролиза можно регулировать за счет изменения химического состава и структуры (со)полимера [14]. В свою очередь, наибольшее внимание среди сложных полиэфиров привлекают сложные алифатические полиэфиры: полимолочная и полигликолевая кислоты, а также сополимеры молочной и гликолевой кислот, обладающие хорошей  биодеструктируемостью и биосовместимостью [8, 31]. 

Полимолочная кислота

Полимолочная (полиоксипропионовая) кислота (polylactic acid, PLA) представляет собой термопластичный сложный полиэфир (рисунок 2):

Рисунок 2. Полимолочная (полиоксипропионовая) кислота

Термопластичный сложный полиэфир является одним из самых широко применяемых полимеров для создания  микроносителей лекарственных средств [8, 10, 32]. Низкая токсичность, превосходная биологическая совместимость и отсутствие воспалений при контакте с живыми организмами, а также хорошие механические свойства делают полимолочную кислоту привлекательной для фармацевтической промышленности, в том числе для создания пролонгированных систем [4, 32]. Полимолочную кислоту используют для микроинкапсулирования лекарственных веществ различной природы; данные о некоторых из них приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Пары «лекарственное вещество – полимолочная кислота»,

используемые для приготовления микроносителей лекарственных средств

Активное вещество

Mw полимера, кДа

Литература

 

Активное вещество

Mw полимера, кДа

Литература

 

поли-L-молочная кислота

 

Адриамицин

3,4; 4,7;

7,2; 10,0

[32]

 

Масляный красный

(Oil-Red-O)

61,992 (Mn)ПМР

18,398 (Mn)ГПХ

42,250ГПХ

[36]

 

Гентамицин

100

[33]

 

п-Гидрокси-бензойная кислота

50

[34]

Налоксон

100

[33]

 

Налтрексон

100

[33]

 

Прогестерон

10ГПХ

[36]

 

Индометацин

94,1

(Mw/Mn=1,85)

[35]

Фенобарбитал

43,2

[32, 37]

 

Хлорфенир-амина малеат

94,1

(Mw/Mn=1,85)

[35]

 

Инсулин

2,4; 4,7; 7,2; 10,0; 30; 33

[32]

 

Циклазоцин

45; 70

[38]

 

Лизоцим 

50

[34]

1:1 смесь L-PLA c Мw=45 и 70

 

Масляный красный (Oil-Red-O)

3,24 (Mn)ПМР

5,287(Mn)ГПХ

7,474ГПХ

[54]

 

Этопозид

10,0 

[32]

 

 

 

 

 

10,872 (Mn)ПМР

5,599 (Mn)ГПХ

7,619ГПХ

 

поли-D,L-молочная кислота

 

Альбумин бычьей сыворотки

[h]* = 0,7, 1,2

или 1,7 дл/г 

[39]

 

Налтрексона гидрохлорид

[h]**=3,6 дл/г

[49]

 

Пироксикам

5,46

[50]

 

Бетаметазона натрия фосфат

9; 14

[40]

Прогестерон

60

[32] 

 

Салициловая кислота

2,0; 120

[32] 

 

Бутамбен

9,1

[32]

 

Гемоглобин бычий

20

[41]

Столбнячный анатоксин

[h]*=1,07 дл/г 

[51]

 

Гентамицин

14,6

[42]

Тетракаина гидрохлорид

9,1

[32] 

 

Гидрокортизон

33

[43] 

 

ИВ=1,14

[32]

Тиоридазин

22,1; 50,6

[32] 

 

Дексаметазон

11,7; 28,6

[44]

Хинидин-основание

2,0; 120

[32] 

 

Дексаметазона фосфат

11,7; 28,6

[44]

 

Хинидина сульфат

ИВ=1,2

[32] 

 

Дибукаин

9,1

[32] 

[h]*=1,2 или 1,7 дл/г

[52]

 

Кетотифен

22,1; 50,6

[32] 

Хлорпромазин

11; 21

[32] 

 

Кофеин

2,0; 120

[32] 

Хлорфенир-амина малеат

110,2

(Mw/ Mn=1,95)

[36]

 

Куркумин

65

[45]

 

Ломустин

60

[32] 

Цисплатин

60

[32] 

 

Метадон

106,7

[32]

Отсутстсвует

106

[53]

 

Налтрексон

700

[46-48]

 

 

 

 



ИВ – индекс вязкости; [h] – характеристическая вязкость разбавленного раствора полимера, определенная (*) в хлороформе при 22 ºС; (**) - условия определения не указаны. В некоторых случаях указана информация о методе оценки молекулярной массы полимолочной кислоты: протонный магнитный резонанс (ПМР) или гель-проникающая хроматография (ГПХ).

Основным мономером для синтеза полимолочной кислоты является молочная (2-гидроксипропионовая) кислота, существующая в двух оптически активных конфигурациях. L(+)-изомер вырабатывается человеческим организмом и организмами других млекопитающих; бактериальные системы (например, Lactobacilli) способны вырабатывать как D(–), так и L(+)- энантиомеры [55]. Синтез полимера ведут, как правило, либо из L(+)-молочной кислоты, либо из рацемической смеси D(–) и L(+) изомеров.

Синтез полимолочной кислоты можно проводить тремя основными способами [55-58] (рисунок 3):

Рисунок 3. Синтез полимолочной кислоты

В основе их, по крайней мере, на начальной стадии лежит поликонденсация молочной кислоты. Этот процесс – равновесный, и без специальных условий (в частности, удаления реакционной воды) можно получить только хрупкий стеклообразный олигомер с неважными физико-механическими характеристиками [59, 60]. В то же время удаление реакционной воды азеотропным способом (азеотропной поликонденсации) позволяет синтезировать полимолочную кислоту с достаточно высокой молекулярной массой из молочной кислоты напрямую (способ I). Этот метод сравнительно недорог, не требует каких-либо специальных добавок, однако в получаемом полимере могут содержаться примеси токсичного катализатора. От следов этого катализатора избавляются осаждением или фильтрованием после добавления сильных кислот (например, серной) [55].

В основе других способов (II и III) получения полимолочной кислоты с высокой молекулярной массой лежит предварительный синтез олигомера с достаточным количеством концевых гидроксильных и карбоксильных групп. Так, по способу II полимолочную кислоту (Mw>100 кДа) синтезируют из олигомера с Mw=2¸10 кДа и модифицированными концевыми группами. Для этого из продукта поликонденсации молочной кислоты отдельно получают олигомер с концевыми гидроксильными группами и отдельно – с концевыми карбоксильными. Олигомер с концевыми гидроксильными группами синтезируют с использованием малых количеств полифункциональных ОН-содержащих веществ (2-бутен-, 4-диол, глицерин или 1,4-бутандиол [55]), а олигомер с концевыми карбоксильными – при добавлении малых количеств карбоновых кислот (малеиновая, янтарная, адипиновая или итаконовая [61-63]) или их ангидридов (малеиновый или янтарный [63]). Полученные олигомеры подвергают поликонденсации между собой с получением полимолочной кислоты, причем молекулярная масса продукта складывается из молекулярных масс прореагировавших олигомеров и зависит от их мольного соотношения. Способ II более дорог, чем способ I, но в случае применения специфических добавок, нейтрализующих или удаляющих нежелательные примеси и побочные продукты синтеза [55], можно получить высокочистый полимер без остаточных металлов, катализаторов и низкомолекулярных фракций.

Наконец, согласно способу III из предварительно синтезированного и очищенного олигомера с Mw=1¸5 кДа путем деполимеризации при пониженном давлении получают циклический лактид. Затем этот лактид подвергают полимеризации, в результате которой цикл лактида раскрывается и получается высокомолекулярная полимолочная кислота. Полимеризация лактидного цикла может протекать как по катионному, так и по анионному  механизму [55]. Катионную циклополимеризацию обычно проводят при катализе сульфокислотами [55] или тетрафенилоловом [59, 60, 64-66], а анионную – при катализе алкоксидами [55]. В качестве агента, контролирующего молекулярную массу полимера, можно использовать лауриловый спирт [67].

В настоящее время лактидный способ синтеза является единственным промышленным способом, позволяющим получать чистую высокомолекулярную (Mw>300 кДа) полимолочную кислоту [55], тогда как молекулярная масса продукта прямой поликонденсации молочной кислоты намного меньше (192,5 против 8,6 кДа для L-PLA и 245,5 против 8,5 кДа для D,L-PLA [68]). В связи с этим некоторые исследователи (например, [32]) различают собственно полимолочную кислоту (низкомолекулярный продукт поликонденсации собственно молочной кислоты) и полилактид (высокомолекулярный продукт полимеризации циклического  лактида), однако широко такая терминология не принята.

Высокомолекулярная полимолочная кислота представляет собой бесцветный стеклоподобный полимер со свойствами, напоминающими полистирол [55]. PLA нерастворима в воде, этаноле и метаноле, но растворяется в некоторых органических растворителях (метиленхлорид, четыреххлористый углерод, хлороформ, ацетон, диоксан, этилацетат, бензол, тетрагидрофуран) [32, 56]. Вопрос о растворимости в ацетонитриле неоднозначен: согласно [56] PLA в нем растворяется, а по данным [55] – нет. Температура термодеструкции PLA превышает 200 °С [32]: так, термическое разложение L-PLA начинается при 310 и заканчивается к 400 °С[69].

Полимолочная кислота известна в трех изомерных формах: D(–), L(+) и их рацемической смеси (D, L), в зависимости от того, из какого энантиомера (или рацемата) ее синтезировали [70]. Тип изомера определяет многие свойства этого полимера, в частности кристалличность и условия растворения в органических растворителях.

Полимолочная кислота может находиться в кристаллическом либо аморфном фазовом состоянии. По данным рентгенографического анализа L-PLA, синтезированная из оптически активного L-изомера, представляет собой частично кристаллический полимер, а D,L-PLA, полученная из рацемической смеси, аморфна [8]. Степень кристалличности L-PLA высока и составляет более 80% [32], а равновесная температура плавления чистого кристаллического L-PLA Tm=207 °С [67, 71-73]. Однако вследствие наличия примесей, дефектных кристаллов и возможной рацемизации на практике обычно определяют заниженную величину 170-180 °С [55]. Степень кристалличности L-PLA зависит от соотношения оптически активных мономеров в смеси для синтеза [8]. Интересно, что в смеси чистых L-PLA и D-PLA происходит стереокомплексообразование с образованием рацемических кристаллов (Tm=230°С), механические свойства которых превосходят свойства чистых энантиомеров [74-81]. С другой стороны, введение рацемической D,L-PLA в высококристаллическую L-PLA приводит к заметному падению и температуры стеклования, и температуры плавления (таблица 3). 

Таблица 3

Температуры плавления и стеклования смесей L- и D, L-PLA по данным [82]

Содержание D,L-PLA в смеси с L-PLA, %

Тg, °C

Тm, °C

0

63

178

5

59

164

10

56

150

15

56

140

20

56

125*


 


*сопровождается механической кристаллизацией.

 

Важнейшим фактором, влияющим на температуры стеклования и плавления PLA, является ее молекулярная масса. Согласно экспериментальным данным [68] зависимость температуры стеклования от среднечисловой молекулярной массы L- и D,L-PLA подчиняется уравнению Фокса – Флори (Fox, Flory):

 

(1)

где – температура стеклования полимера при бесконечно большой молекулярной массе; КFF – константа уравнения Фокса – Флори, отражающая избыточный свободный объем концевых групп полимерной цепи [68];  составляет 58 °С для L-PLA и 57 °C для D,L-PLA; а КFF, соответственно, 5,50´104 для L-PLA и 7,30´104 для D,L-PLA [68].

Зависимость температуры плавления от молекулярной массы PLA подчиняется выражению, предложенному Флори [68]:

 

  (2)

где  – температура плавления при бесконечно большой молекулярной массе;

R – универсальная газовая постоянная; М0 – масса повторяющегося звена полимера; – теплота плавления на моль повторяющегося звена [68]. Для кристаллической фазы L-PLA, согласно расчетам [68], =184 °С, а = 14,6 кДж/моль.

Константы уравнений (1) и (2) дают возможность оценивать молекулярную массу PLA по ее температуре стеклования/плавления.

Значительное влияние на температуру стеклования PLA оказывает наличие примесей, в частности содержание остаточной воды. Поскольку формирование микрочастиц часто происходит в присутствии водной среды, этот фактор имеет большое значение. Пассерини и Крэйг (Passerini, Craig) показали [53], что с увеличением содержания воды в микрочастицах температура стеклования PLA заметно уменьшается; соответствующая зависимость хорошо описывается уравнением Гордона – Тейлора (Gordon, Taylor) [53]:

 

(3)

где Tg(mix) – температура стеклования «влажных» микрочастиц; Tg1 и Tg2 – температуры стеклования воды и «сухих» микрочастиц, соответственно; w1 и w2 – массовое содержание воды и полимера, соответственно; KGT – константа уравнения Гордона – Тейлора, определяемая по правилу Симхи – Бойера (Simha,

Boyer) как , причем r1 и r2 – плотности воды и полимера, соответственно [53].

Согласно расчетам Пассерини и Крэйга для пары PLA – вода KGT = 0,415 [53]. 

Кристалличность PLA влияет на ее растворимость. В частности, известно, что для растворения кристаллического PLA требуются более высокие температуры, чем для растворения аморфного PLA [55]. Способность полимера растворяться характеризует параметр растворимости; для D,L-PLA, по данным Рочча (Rocha) с сотр. [83], он составляет 11,25 кал0.5´см2. Некоторые сведения об экспериментально полученных и теоретически рассчитанных параметрах растворимости для PLA также приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Параметры растворимости полимолочной кислоты по данным [55]

Метод оценки

Параметр растворимости, кал0.5´см2

Литература

Экспериментальные методы

по плотности раствора

10,25±0,16

[84, 85]

10,29±0,13

[84, 86]

по характеристической вязкости

10,00±0,20

[84,86]

10,05±0,23

[84, 87]

Расчетные методы (по инкрементам)

по Смоллу (Small)

9,7

[83, 85]

по Хою (Hoy)

9,9

[83, 85]

по Ван Кревелену

(Van Krevelen)

9,4

[83, 87]

по Федорсу (Fedors)

11,1

[83, 88]



Важнейшей характеристикой растворов PLA, позволяющей оценивать ее молекулярную массу, является характеристическая вязкость [?]. Согласно многочисленным исследованиям растворы PLA во многих органических растворителях при постоянной температуре подчиняются уравнению Марка – Куна – Хаувинка [55]: 

   где KMKH и aMKH – константы уравнения Марка – Куна – Хаувинка, зависящие от

природы полимера и растворителя, а также температуры [55].

Некоторые пары констант KMKH и aMKH по данным различных исследователей сведены в таблице 5.

Таблица 5.

Константы уравнения Марка – Куна – Хаувинка

для растворов полимолочной кислоты в различных растворителях

по данным [55]

Полимер

Константы уравнения (4) 

Условия измерения

Литература

КMKH´104, дл/г 

aMKH 

Т, °С

Растворитель

L-PLA 

5,45

0,73

25

хлороформ

[89, 90]

5,72

0,72

30

бензол

[91]

L-PLA аморфный

6,40

0,68

30

тетрагидрофуран

[92]

L-PLA аморфный/ полукристаллический

8,50

0,66

30

тетрагидрофуран

[92]

L-PLA полукристаллический

10,0

0,65

30

тетрагидрофуран

[92]

L-PLA линейный

4,41

0,72

25

хлороформ

[93]

L-PLA звездообраз-ный  (6 ответвлений)

2,04

0,77 (Mw)

25

хлороформ

[93]

D, L-PLA

2,21

0,77

25

хлороформ

[89, 90]

0,129

0,82

25

хлороформ

[94]

2,59

0,689

35

тетрагидрофуран

[95]

5,50

0,639

31,15

тетрагидрофуран

[95]

2,27

0,75

30

бензол

[91, 96, 97]

6,06

0,64

25

хлороформ

[91]

1,58

0,78 (Mn)

25

этилацетат

[98]

1,63

0,74 (Mw)

25

этилацетат

[98]

 


В ряде случаев существенной является информация о физико-механических свойствах PLA. Некоторые из них представлены в таблице 6. Кроме того, в литературе можно найти сведения о механических свойствах смесей PLA с другими высокомолекулярными соединениями (например, крахмалами [55]) и изделий из PLA (например, пористых трубок [99]).

Таблица 6.

 

Некоторые физико-механические свойства высокомолекулярной

PLA по данным [100-102]

Свойства

Неориенти-рованная PLA

Ориенти-рованная PLA*

Тg, °С

57-60

57-60

Удельный вес, г/см3

1,25

1,25

Предельная прочность

при растяжении ´103, МПа

6,9-7,7;

47,6-53,1

6,9-24;

47,6-166

Предельная текучесть 

при растяжении ´103, МПа

6,6-8,9;

45,5-61,4

не

определено

Модуль при растяжении

´103, МПа

500-580;

3447-4000

564-600;

3889-4137

Прочность по Изоду

с надрезом, кг×см/см

0,3-0,4

не

определено

Относительное удлинение

при разрыве, %

3,1-5,8

15-160

Твердость по Роквеллу

82-88

82-88

 

*результаты зависят от степени ориентации и содержания изомеров.

При отсутствии следов влаги PLA представляет собой довольно термостабильный полимер: согласно [68] до 180 °С процессы деструкции в нем практически не протекают. По мнению этих авторов, основными реакциями при термической деструкции PLA являются следующие (рисунок 4):

 

Рисунок 4. Основные реакции при термической деструкции PLA 

Протекание этих реакций обусловлено либо наличием следов катализатора полимеризации (реакция I), либо концевыми гидроксильными группами PLA (реакции II и III). Однако в присутствии воды температура деструкции резко снижается и этот процесс успешно протекает уже при естественных условиях. Основной вклад в деструкцию PLA при этом, по мнению [68], вносят следующие процессы:

  • гидролиз под действием остаточных количеств воды, катализируемый получающимися в результате мономерами (молочными кислотами);
  • деполимеризация по типу «расстегиваемой молнии» (zipper-like depolymerization), катализируемая остатками катализатора полимеризации;
  • хаотичная окислительная деструкция основной полимерной цепи;
  • межмолекулярная переэтерификация с участием олигомерных и мономерных сложных эфиров;
  • внутримолекулярная переэтерификация, приводящая к образованию олигомерных или мономерных лактидов с более низкой молекулярной массой.

Существенное влияние на закономерности биодеструкции PLA оказывает ее молекулярная масса и степень кристалличности. Так, по данным Конти (Conti) и др. [32], время деструкции частично кристаллической L-PLA высокой молекулярной массы («поли-L-лактида») составляет от нескольких месяцев до нескольких лет, тогда как для низкомолекулярной L-PLA («поли-L-молочной кислоты») – всего несколько недель. С другой стороны, в сравнении с ними для деструкции высокомолекулярной полностью аморфной D,L-PLA требуется от нескольких недель до нескольких месяцев.

Деструкция PLA с определенной молекулярной массой и кристалличностью определяется в основном условиями среды. Рассмотрим некоторые из них:

  • рН среды: по данным Макино (Makino) и др. [103], в основной среде гидролиз L-PLA протекает заметно быстрее, чем в кислой.  Интересно, что при рН, близких к нейтральной среде, наблюдается тенденция к возрастанию молекулярной массы полимера, причем его молекулярно-массовое распределение резко расширяется. Это объясняется тем, что деструкция низкомолекулярных фракций протекает быстрее, т.к. мономерные продукты гидролиза растворяются легче. Таким образом, из полимера удаляются низкомолекулярные фракции, а среднюю молекулярную массу начинают определять оставшиеся высокомолекулярные, что и обуславливает ее кажущееся увеличение. Макино и др. [103] отмечают, что после достаточного выдерживания в гидролитически активной среде (20 дней) L-PLA вообще приобретает бимодальное молекулярно-массовое распределение, причем второй пик появляется как раз в области высоких молекулярных масс.

 

  • ионная сила раствора: согласно [103] ионная сила раствора не оказывает заметного влияния на молекулярную массу L-PLA в широком диапазоне рН (от 1,2 до 9,8). На молекулярно-массовое распределение в кислой и нейтральной средах ионная сила раствора также практически не влияет, однако при рН 9,8 картина меняется: в этих условиях с увеличением ионной силы раствора молекулярно-массовое распределение L-PLA становится шире. Другими словами, с повышением ионной силы раствора в основной среде возрастает скорость образования деструктировавших фракций с промежуточной молекулярной массой, которые пока не растворимы в среде.  Макино и др. [103] объясняют этот эффект тем, что на поверхности микрочастиц PLA адсорбированы промежуточные продукты деструкции, содержащие карбоксильные группы. Увеличение ионной силы раствора способствует переходу карбоксильных групп в растворимую форму карбоксилат-иона COO-, что облегчает деструкцию. Поскольку, как было отмечено выше, в первую очередь деструктируют более низкомолекулярные фракции, молекулярно-массовое распределение нерастворенного полимера становится более широким. Таким образом, на ранних стадиях деструкции гидролиз L-PLA начинается именно в поверхностных слоях, что создает отрицательные заряды на ней (образуются карбоксильные группы). На более поздних стадиях деструктировавшие фрагменты переходят в раствор, и заряд поверхности становится менее отрицательным [104].

 

  • концентрация буферного раствора: по данным Макино и др. [103], с увеличением концентрации буферного раствора скорость деструкции L-PLA увеличивается, даже несмотря на одинаковую ионную силу. Это происходит потому, что в присутствии буфера продукты деструкции переходят в солевую форму и облегчают дальнейший гидролиз. 

 

Определенное влияние на деструкцию PLA может оказывать активное лекарственное вещество. Известно [17], что некоторые лекарственные препараты-амины катализируют гидролиз основной цепи полимолочной кислоты: так, в ряду прометазин<метадон<меперидин происходит заметное ускорение гидролиза L-PLA, тогда как в присутствие налтрексона гидролиз протекает ненамного быстрее, чем без него. Присутствие альбумина,

g-глобулина или фибриногенов также увеличивает скорость гидролиза микроносителей лекарственных средств из PLA [105], которая тем выше, чем больше содержание этих веществ в самом микроносителе [106].

Воздействие ультразвука также способствует деструкции PLA, причем влияет как продолжительность воздействия [18], так и мощность ультразвука [19]. По данным О’Доннела (O’Donnell) и др. [18], под действием ультразвука молекулярная масса PLA несколько снижается; впрочем, этот эффект выражен не сильно.

Материалам из полимолочной кислоты свойственно объемное разрушение [5], однако ряд приемов (например, действие некоторых активных веществ [25] или повышение ионной силы среды [26]) позволяет добиться усиления доли поверхностной составляющей, т.е. способствует повышению воспроизводимости высвобождения. 

Основным продуктом биодеструкции PLA является молочная кислота – естественный продукт обмена веществ живых организмов [8]. Считается [14], что конечными продуктами превращения молочной кислоты в организме являются углекислый газ и вода, которые удаляются с помощью дыхательной системы организма. Из-за отсутствия в PLA пептидных цепей и биодеструктируемой природы ее действие на ткани живых организмов не вызывает иммунологических реакций [64]. Однако рядом исследователей [59, 107-109] отмечались небольшие воспалительные реакции в течение первой недели после имплантации порошков, пленок и микрокапсул из D,L-PLA с последующим образованием фиброзных тканей вокруг имплантата. Следует отметить, что только L(+)-форма молочной кислоты способна перерабатываться живыми организмами, поэтому с этой точки зрения L-PLA считается более подходящей по сравнению с D,L-PLA [32]. С другой стороны, кристаллическая L-PLA менее удобна в переработке, а ее деструкция и высвобождение из нее активного вещества, по сравнению с аморфной D,L-PLA, затруднены и хуже прогнозируются. Из этих соображений для включения активных веществ все же чаще используют именно D,L-PLA [58, 110].

 

 

 

Полигликолевая кислота

Полигликолевая  кислота (polyglycolic acid, PGA), как и полимолочная кислота, представляет собой жесткий термопластичный полимер с высокой степенью кристалличности (46-50%) [14] (рисунок 5):

Рисунок 5. Полигликолевая кислота 

Полигликолевая кислота плохо растворяется в большинстве органических растворителей, поэтому ее применение для создания систем пролонгированного действия ограничено [8]. В некоторых работах, однако, показана возможность применения PGA для создания таких систем с использованием фторированных растворителей, например полутораводного гексафторацетона [111] (системы преднизолон – PGA [111] или преднизолон – ацетат – PGA и метиленовый голубой – PGA [111]). Следует отметить, что полутораводный гексафторацетон – довольно летучий растворитель, поэтому при его использовании получаются пористые полимерные материалы [8].

Основным мономером для синтеза полигликолевой кислоты является гликолевая (гидроксиуксусная) кислота, которая, в отличие от молочной кислоты, не проявляет оптической активности. Способы синтеза PGA сходны с получением PLA (см. выше). Для получения PGA с высокой молекулярной массой предварительно проводят поликонденсацию гликолевой кислоты при катализе оксидом сурьмы (180 °С, 5 мм.рт.ст.) с дальнейшей циклизацией олигомера и получением циклического гликолида (255-270 °С, 0,1-0,2 мм.рт.ст.) [67](рисунок 6):

Рисунок 6. Поликонденсация гликолевой кислоты при катализе оксидом сурьмы с дальнейшей циклизацией олигомера и получением циклического гликолида

Путем полимеризации этого гликолида с открытием кольца получают высокомолекулярную PGA[14] (рисунок 7):

Рисунок 7. Получение высокомолекулярной PGA путем полимеризации гликолида с открытием кольца 

Этот синтез может быть реализован как в растворе, так и в расплаве. В качестве катализатора обычно используют органические соединения олова, сурьмы или цинка. Например, когда используют октоат олова, температура синтеза поддерживается примерно 175 °С в течение 2-6 ч [14]. Как и PLA, PGA также можно синтезировать методом поликонденсации при кислотном катализе, но в этом случае получаются полимеры с низкой молекулярной массой и неважными механическими свойствами [14].

По физико-химическим свойствам PGA подобна полимолочной кислоте. Благодаря высокой кристалличности она нерастворима в большинстве органических растворителей, за исключением высокофторированных, таких как гексафтороизопропанол [14]. Температуры стеклования и плавления высокомолекулярной PGA составляют, соответственно, порядка 36 и 225 °С [14] и изменяются с молекулярной массой и содержанием остаточной воды в полимере.

Основные закономерности деструкции и разрушения изделий из полигликолевой кислоты также подобны закономерностям для полимолочной кислоты, причем скорости процессов деструкции обоих полимеров сопоставимы [14]. Материалам на основе PGA, также как и PLA, свойственно объемное (гомогенное) разрушение, причем процесс протекает в две стадии. На первой происходит диффузия воды в аморфные области матрицы PGA и простая гидролитическая деструкция полимера по типу разрыва цепи (chain scission). Для PGA эта стадия составляет ~ 21 день. На второй стадии, когда большая часть аморфной фазы продеструктировала, преобладает разрушение больших кристаллических областей полимера (для PGA ~ 28 дней) [14].

Основным продуктом биодеструкции PGA является гликолевая кислота – естественный продукт обмена веществ живых организмов. По некоторым данным, в отличие от молочной кислоты, гликолевая в организме превращается не в углекислый газ и воду, а с помощью гликолят-оксидазы – в глиоксиловую кислоту. После реакции с глицин-трансамилазой последняя превращается в глицин [14]. Хотя гликолевая кислота и усваивается организмом, но при больших концентрациях она способна повреждать ткани, что вызывает местные воспалительные реакции [14].

 

Сополимеры молочной и гликолевой кислот

Сополимеры молочной и гликолевой кислот (poly(lactic-co-glycolic) acid, copoly (1actide-glycolide), PLGA [в англоязычной литературе также используются аббревиатуры PLG, PLGC или CPLG]) – полимеры, наиболее широко применяемые для создания систем пролонгированного действия [8, 10, 14, 32, 112-114]. Как и соответствующие гомополимеры (PLA и PGA), PLGA представляют собой термопластичные сложные полиэфиры (рисунок 8):

Рисунок 8. Сополимеры молочной и гликолевой кислот

Свойства и области применения PLGA могут изменяться в широких пределах не только благодаря варьированию молекулярной массы полимера, но и за счет изменения соотношения мономерных звеньев в полимере. Как и гомополимеры (PLA и PGA), сополимеры молочной и гликолевой кислот обладают низкой токсичностью, превосходной биологической совместимостью и характеризуются практическим отсутствием воспалений при контакте с живыми организмами. Все это в сочетании с регулируемыми механическими свойствами делает PLGA основным полимером для создания пролонгированных систем [4, 32]. PLGA различной молекулярной массы и с различным соотношением мономерных звеньев молочной и гликолевой кислот используют для микроинкапсулирования лекарственных веществ различной природы (таблица 7).Основными мономерами для синтеза PLGA являются молочная и гликолевая кислоты. Чаще используют рацемат молочной кислоты (смесь D- и L-изомеров) [114]. Способы синтеза подобны способам, описанным для PLA и PGA (см. выше), причем высокомолекулярный PLGA получают из смесей лактидов с гликолидами. В качестве катализатора используют соединения олова (II) (этилгексаноат или алкоксиды), а также изопропилат алюминия [115]. Следует отметить, что номинальное соотношение звеньев мономеров в PLGA, определяемое загрузкой реакционной массы, может не соответствовать фактическому, как это показано, например, в [116, 117]. Высокомолекулярные сополимеры молочной и гликолевой кислот, как и гомополимеры PLA и PGA, представляют собой бесцветные стеклоподобные полимеры, растворимые в большом количестве органических растворителей, в т.ч. хлорированных углеводородах, тетрагидрофуране, ацетоне и этилацетате [114]. Как и гомополимеры, PLGA может находиться в частично кристаллическом либо аморфном состояниях. Помимо молекулярной массы и молекулярно-массового распределения, на фазовое состояние PLGA принципиальное влияние оказывает соотношение мономерных звеньев молочной и гликолевой кислот в сополимере [67, 110, 114]. Из рисунка 9 видно, что при приближении состава к одному из гомополимеров (PLA или PGA) в PLGA возникает кристаллическая фаза, температура плавления которой заметно изменяется с составом сополимера. В области же концентраций мономерных звеньев гликолевой кислоты от 26 до 67 мол.% сополимеры PLGA полностью аморфны. 

Таблица 7. 

Пары «лекарственное вещество – сополимер молочной и гликолевой кислот», используемые для приготовления микроносителей

лекарственных средств

Активное вещество

Соотношение мономеров молочной и гликолевой кислот,%

Mw полимера, кДа

Литература

Налтрексон

90*: 10

[118]

90: 10

34 ГПХ

[119]

Без активного вещества

85: 15

24

[120]

46,7

[121]

Меперидин; метадон; прометазин; налтрексон

80: 20

25,4

[17]

Дегареликс

76: 24

18,8w/Мn=3,2ПМР)

[117]

Альбумин бычьей сыво-ротки; пероксидаза хрена

75: 25

5; 10; 14

[122]

Без активного вещества

Мn=3,14 кДа; (Mw/Mn=3,0)

[123]

Куркумин

13; 120

[45]

Гентамицин

17

[42]

Эстроген

75-120

[124]

Альбумин бычьей сыворотки

Мw/Мn=82/ 57ГПХ

[125]

Без активного вещества

113

[53]

Прогестерон

[h]#=0,70 дл/г

[126-128]

Дегареликс

74: 26

10,6w/Мn=2,4ПМР)

и 6,2w/Мn=2,5ПМР)

[117]

Дегареликс

66: 34

10,0w/Мn=2,4ПМР)

[117]

Дексаметазон

65: 35

70

[129]

Без активного вещества

55: 45

Мw/Мn=89/ 52ГПХ

[116]

Дегареликс

54: 46

9,5w/Мn=2,2ПМР) 

[117]

Дегареликс

51: 49

12,5w/Мn=2,2ПМР) 

[117]

Без активного вещества

Мw/Мn=140/ 77ГПХ

[116]

Бетаметазона фосфат

50: 50

Мw/Мn=8,0/ 3,4ГПХ

и 13,0/ 4,7ГПХ

[40]

Дегареликс

8,3w/Мn=2,5ПМР) 

[117]

Лизоцим

10

[130]

Дексаметазон (фосфат)

12,9

[44]

Куркумин

13; 120

[45]

Гентамицин

13,7

[42]

Дексаметазон

25

[129]

Без активного вещества

30-75

[53]

Диклофенак натрия

34; 88

[131]

Дексаметазон

40-75

[132]

Паклитаксел

40-75

[133]

ДНК (ВИЧ-1 pCMVkm p55)

65

[134]

Краситель амарант

Мw/Мn=78/ 45ГПХ

[116]

Альбумин бычьей сыворотки

[h]##=0,20 и 0,64 дл/г

[51]

Без активного вещества

50**: 50

45-75

[135]

Триамцинолона ацетонид

[h]##=0,65 дл/г

[136]

 

 

 



Оптическая активность мономера молочной кислоты: *L(+);**D,L. [h] – характеристическая вязкость разбавленного раствора полимера, определенная (#) в хлороформе при 30 ºС; (##) в гексафтор-2-пропаноле при 30 ºС. В некоторых случаях указана информация о методе оценки молекулярной массы полимолочной кислоты: протонный магнитный резонанс (ПМР) или гель-проникающая хроматография (ГПХ).

Рисунок 9. Влияние состава сополимера PLGA на степень кристалличности (1), температуры стеклования (2) и плавления (3), а также водопоглощение (4) по данным [67]. Средняя область составов (26-67 мол.% мономерных звенев гликолевой кислоты), ограниченная пунктирными линиями, соответствует аморфному состоянию сополимера, тогда как за пределами этой области PLGA – частично кристаллический 

В свою очередь, кристалличность PLGA в значительной мере определяет его способность набухать в воде: из рисунка  9  видно, что водопоглощение частично кристаллического сополимера заметно ниже, чем полностью аморфного. Таким образом, в промежуточной области состав PLGA наиболее подвержен гидролизу.

Следует отметить, что значительное влияние на температуру стеклования PLGA оказывает содержание в нем остаточной воды, особенно существенное в условиях получения микроносителей лекарственных средств в присутствии водной среды [114]. С увеличением содержания воды в микросферах температура стеклования полимерных микроносителей лекарственных средств на основе PLGA заметно уменьшается, причем определенное влияние оказывает состав сополимера. Эти закономерности адекватно описываются уравнением Гордона – Тейлора (3), причем константа этого уравнения (KGT) закономерно изменяется с составом PLGA: 0,415, 0,418 и 0,425 для PLGA с содержанием мономерных звеньев гликолевой кислоты, соответственно, 0,25 и 50% [53].

PLGA так же, как и PLA, представляет собой довольно термостабильный полимер: по данным [67], при отсутствии сорбированной воды и в инертной атмосфере (N2) он термостабилен по крайней мере до 200 °С, а заметная потеря массы начинается уже после этой температуры. Однако в присутствии воды PLGA гидролизуется по сложноэфирным связям [114], а температура начала деструкции резко снижается, вплоть до естественной.

Рагхуванши (Raghuvanshi) и др. [137] описывают биодеструкцию PLGA как трехстадийный механизм:

  • вначале происходит деструкция полимерной цепи по закону случая. Молекулярная масса PLGA значительно уменьшается, но заметной потери массы и растворения отдельных фракций пока не наблюдается;
  • на промежуточной стадии уменьшение молекулярной массы полимера сопровождается быстрой потерей веса образца, причем образуются растворимые в воде олигомерные и мономерные продукты;
  • в заключение из растворимых олигомерных продуктов формируются растворимые мономеры. На данном этапе происходит полное растворение полимера.

Так же, как и для PLA, гидролиз PLGA может ускоряться под действием некоторых лекарственных веществ, например аминов. Так, в ряду прометазин< метадон< меперидин происходит заметное ускорение гидролиза PLGA, тогда как налтрексон мало влияет на скорость гидролиза при прочих равных условиях [17].

Материалам из PLGA свойственно объемное разрушение [24]. По сравнению с PLA скорость биодеструкции PLGA обычно выше [14, 30, 138-141]. Следует учитывать, что молочная кислота менее гидрофильна, чем гликолевая, поэтому повышение содержания мономерных звеньев молочной кислоты в PLGA способствует гидрофобизации сополимера. Вследствие этого сополимер адсорбирует меньшее количество воды и деструктирует медленнее [8, 110, 142, 143]. Влияние молекулярной массы сополимера на закономерности деструкции носит традиционный характер: с уменьшением молекулярной массы общее время деструкции снижается [10].

Роль ферментов в биодеструкции PLGA до конца не ясна. Одни исследователи говорят, что деструкция PLGA происходит только за счет гидролиза [142], а другие  – что ферменты все-таки способствуют биодеструкции PLGA, что проявляется в различии скоростей деструкции in vitro и in vivo [144].  Коэн (Cohen) с сотр. [122] считают, что деструкция PLGA, по крайней мере, на начальных этапах заключается только в гидролизе сложноэфирных связей без участия ферментов.

Считается, что PLGA обладает высокой биологической совместимостью [12, 30, 145-147]. Основным продуктом его биодеструкции являются молочная и гликолевая кислоты [8], пути вывода которых из организма и влияние на ткани обсуждались ранее. Соотношение этих продуктов, разумеется, определяется составом сополимера.

Другие сополимеры молочной кислоты

В ряде случаев используют другие сополимеры молочной кислоты. Обычно второй сомономер вводят для изменения гидрофильно-гидрофобных свойств полимера, а следовательно, профиля и скорости высвобождения активного вещества из микрочастиц на его основе. Так, если высвобождение гидрофобного лекарственного вещества из микрочастиц на основе PLGA происходит недостаточно быстро, возможно заменять его на двойные и тройные блок-сополимеры PLA и полиэтиленгликоля (PEG). Такие сополимеры (PLA-PEG и PLA-PEG-PLA) получают по механизму открытия кольца из D,L-лактида и полиэтиленгликоля при катализе, например, 2-этилгексаноатом олова [6, 148] (рисунок 10) или  из лактида с этиленоксидом с получением мультиблочного сополимера [6]:


Рисунок 10. Получение сополимеров (PLA-PEG и PLA-PEG-PLA) по механизму открытия кольца из D,L-лактида и полиэтиленгликоля при катализе 2-этилгексаноатом олова

Стоит отметить, что блок-сополимеры аналогичной структуры можно получать и на основе смесей лактида с гликолидом (блок-сополимеры типа PLGA-PEG или PLGA-PEG-PLGA) [114].

Сополимеры PLA и PEG могут проявлять поверхностно-активные свойства, поскольку блоки PLA / PLGA гидрофобны, а блоки PEG – гидрофильны [6, 41, 114]. В водном растворе такие сополимеры формируют мицеллы, причем полимерные цепи PEG ориентируются по направлению к внешней водной фазе. Растворы триблок-сополимеров при пониженных температурах текут, а при температуре человеческого тела образуют высоковязкий гель. При дальнейшем повышении температуры водородные связи между сегментами триблочного сополимера разрушаются, и он переходит в раствор [114]. Скорость биодеструкции таких блок-сополимеров выше по сравнению с PLA [30, 140, 149, 150], причем первыми в среду переходят  фрагменты PEG [114]. По сведениям Шилдса (Shields) и др. [151], PEG с молекулярной массой 4 кДа выводится из человеческого организма на 98%.

Триблок-сополимеры полученного типа можно модифицировать далее. Например, Асади (Asadi) и др. [148] получали триблок-сополимер PLA-PEG-PLA с концевыми диакриловыми фрагментами путем взаимодействия немодифицированного триблок-сополимера с акрилоилхлоридом в присутствии триэтиламина (рисунок 11):

По свидетельству группы ученых во главе с Асади, такие сополимеры также характеризуются хорошей биологической совместимостью, биодеструктируемостью и способностью к самоассоциации в водной среде с формированием мицелл со структурой «ядро-оболочка». Наличие концевых двойных связей позволяет проводить фотосшивание этих мицелл с получением полимерных наногелей [6, 148, 152].

Интересно, что в присутствии PEG в составе блок-сополимеров из них формируются микрочастицы с повышенной пористостью [10, 153]. Однако отдельное введение полиэтиленгликоля (PEG-400), не сополимеризованного с PLGA (в присутствии NaСl), приводит к образованию гладких микрочастиц без пор [154]. Следует отметить, что собственно PEG также используется в составах таблеток с диффузионным контролем [155], сшитых гидрогелях [156] и конъюгатах полимера с активным веществом [157, 158], однако не в качестве основного компонента.

В ряде случаев используют биодеструктируемые сополимеры молочной кислоты и e-капролактона (рисунок 12): 

Рисунок 12. Биодеструктируемые сополимеры молочной кислоты и

e-капролактона

Так, Маке (Maquet) и др. [159] применяли сополимеры L-молочной кислоты и e-капролактона с содержанием последнего 5 или 40% (Mn=275 или 30 кДа, Mw/Mn=1,8 или 2,4, соответственно).

Применение звездообразных сополимеров PLGA с глюкозой (молекула глюкозы выступает в роли инициатора полимеризации) [160] существенно расширило возможности микроинкапсулирования октреотида [10].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщение литературных данных о полимерах, применяемых для создания пролонгированных систем доставки лекарственных веществ, показывает, что на сегодняшний день наиболее популярны и исследованы продукты (со)полимеризации молочной и гликолевой кислот (PLA, PGA и PLGA). Они характеризуются низкой токсичностью и хорошей биологической совместимостью с тканями живых организмов, а свойства и скорость деструкции их можно регулировать содержанием кристаллической фазы и соотношением звеньев мономеров в PLGA. 



 



 

 


Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Компания A&D спешит сообщить своим заказчикам о старте акции на высокоточную измерительную технику A&D.

Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Серия ALE - новое слово в оптимизации процессов лабораторного взвешивания. Получить дополнительную информацию о весах ViBRA серии ALE можно у специалистов официального дистрибьютора компании на территории РФ.

Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. В этом году компания O.M.A.R. продемонстрировала ряд новинок на международной выставке в Германии ACHEMA: блистерную машину для R&D-лабораторий Fantasy Plus, блистерную машину для упаковки в стрип-пакеты BF 35, блистерную машину BF 50 Plus и деблистерную машину F140. Машины изготавливались с применением ряда серьезных технологических усовершенствований, чтобы клиенты компании O.M.A.R. могли использовать весь потенциал современных научно-исследовательских и опытно-конструкторских разработок.

Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Клетки насекомых Sf9 представляют собой клонов клеточной линии Sf21, полученной из ткани яичек мотылька Spodoptera frugiperda. Роль клеток Sf9 в получении рекомбинационного белка становится все более значимой, в особенности в сочетании с Экспрессирующей Бакуловирусной Векторной Системой (ЭБВС). Рост клеток Sf9 можно ускорить путем увеличения концентрации глюкозы, поэтому в данном случае рекомендуется применять культивирование с подпиткой.

Революция в мире пробоотбора Революция в мире пробоотбора Как известно, потребности рождают изобретения. Сотрудники лабораторий в сфере life science, в частности, тратят значительное количество времени на отбор проб, что, несомненно, требует применения более эффективных приборов. Ориентируясь на потребности пользователей в данной нише, компания INTEGRA разрабатывает инновационные решения, опираясь на потребности и боли своих заказчиков. Благодаря тесному взаимодействию с пользователями своего оборудования специалисты компании INTEGRA создают действительно инновационные продукты, которые год за годом становятся все более удобными и повышают эффективность работы в лаборатории.

Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени CaloX инновационная технология, призванная повысить эффективность процессов разработки. Онлайн калориметр для измерения интенсивности теплового потока CaloX элементарно интегрируется с ПО FlexySys, не требует калибровки после установки, гарантирует быстрое время отклика и точность результатов вне зависимости от уровня наполнения реактора.