Подходы к оценке взаимозаменяемости биоаналогов (биосимиляров) на стадии их государственной регистрации в свете реализации стратегии «Фарма-2020» (№4 август 2013)

Дата: 27.11.2013 | Архив статей

Б.Ю. Маргаева1*

1 - ООО «Амджен», 123317, Россия, г. Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1

*Тел. 8 (916) 200 65 87

E-mail: bulgun@ymail.com

Резюме. Воспроизведенное биологическое лекарственное средство (биоаналог) – это биологическое лекарственное средство, поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное биологическое лекарственное средство. В перечне стратегически значимых ЛС имеется ряд препаратов-биоаналогов, производство которых должно быть налажено в России, например эноксапарин натрия, факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации и т.д. В данной статье будут приведены существующие нормативно-правовые особенности регулирования обращения биотехнологических ЛС в РФ и за рубежом, а также современные подходы к оценке взаимозаменяемости биоаналогов на стадии их государственной регистрации.

Ключевые слова: биоаналоги, взаимозаменяемость, «ФАРМА-2020».

 

 

 

 

 

 

 

 

Approaches to the assessment of biosimilars interchangeability at the stage of their registration in the light of the implementation of the strategy «Pharma-2020» (Review)

 

B.J. Margaeva1

1 - Amgene Ltd., 8/1, Presnenskaya naberezhnaya, Moscow, 123317, Russia

Abstract. Biosimilars are biological medicinal products, entered into circulation after the expiration of exclusive patent rights to the original biological medication. List of strategically important drugs includes a number of drugs, biosimilars, which production should be organized in Russian Federation, such as enoxaparin sodium, blood coagulation factors II, IX and X, etc. This article presents the existing legal and regulatory features of regulation of biotech medications in Russian Federation and abroad, and provides modern approaches to the assessment of biosimilars interoperability in the stage of registration.

Keywords: biosimilars, interchangeability, «Pharma-2020».

ВВедение

В 2009 году Минпромторг России приказом № 956 утвердил Стратегию развития медицинской и фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу (стратегия «ФАРМА-2020»). Согласно тексту документа, «основная цель стратегии – повышение внутренней и внешней конкурентоспособности отечественной промышленности, что должно привести к росту обеспеченности населения, учреждений здравоохранения лекарственными средствами отечественного производства» [1].

Среди основных задач стратегий «ФАРМА-2020» – увеличение доли продукции отечественного производства до 50% в денежном выражении к 2020 году. Разработчиками стратегии было поставлено несколько целей, среди которых, к примеру, к 2015 году завоевать более половины отечественного рынка лекарств общего пользования и инновационных препаратов, а также увеличить в восемь раз объемы экспорта российской фармпродукции и лекарственных средств [1]. Особое внимание будет уделено стимулированию организации производства фармацевтических субстанций на территории России для обеспечения выпуска 50% готовых лекарственных форм в деньгах, включая не менее 85% по номенклатуре из списка стратегических лекарств [1,2].

По мнению экспертов рынка, необходимость кардинальных преобразований в фармотрасли очевидна, однако существуют и серьезные сомнения в достижимости большинства целей стратегии.

Во-первых, сложность состоит в возможности получения Минпромторгом такого серьезного финансирования – инвестиции должны составить почти 6 миллиардов долларов в течение 11 лет, то есть 550 миллионов долларов в год, причем основную часть этих расходов должно будет взять на себя государство [2]. Во-вторых, сама возможность создания оригинальных российских препаратов в столь короткие сроки кажется маловероятной, так как в стране действуют порядка 650 самых различных фармацевтических производств, однако не более 10% из них полностью или частично оборудованы согласно мировым стандартам качества продукции (GMP) [2, 3]. Соответственно, производимые ими лекарственные препараты не способны составить конкуренцию зарубежным. Кроме того, одна из очевидных сложностей заключается в высоком дефиците квалифицированных, мотивированных кадров [3]. Эти причины во многом являются существенным барьером на пути создания инновационной отечественной фарминдустрии. Конечно, при планирующемся финансировании и успешной реализации хотя бы части предлагаемых стратегией «ФАРМА-2020» задач ситуация в отрасли значительно улучшится.

В соответствии с поручением Правительства Российской Федерации в Стратегию вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) ЛС, не производящихся на территории Российской Федерации, производство которых должно быть налажено в стране; среди них есть ЛС, являющиеся биотехнологическими (бевацизумаб, дорназа альфа, порактант альфа, ритуксимаб, трипторелин, пэгинтерферон альфа, эптаког альфа, эноксапарин натрия, факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации, трастузумаб, имиглюцераза, алтеплаза и т.д.) [4].

Биотехнологические лекарственные средства (биопрепараты), по определению Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA – European Medicines Agency), – это лекарственные средства, произведенные путем биотехнологических процессов с применением [5, 6]:

• технологии рекомбинантной ДНК;

• метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков;

• методом гибрид и моноклональных антител.

Большинство биопрепаратов, формирующих рынок, потеряют патентную защиту к 2015. Поэтому производство биоаналогов является важной и актуальной проблемой при реализации стратегии «ФАРМА-2020» и для развития российской фармидустрии в целом. В настоящее время в рамках утвержденного на заседании рабочей группы Минобрнауки России Протокола № 5 от 6.12.2011 разработана концепция «Биотех-2030», которая направлена на помощь в решении ряда задач, отвечающих приоритетам Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года. Источниками заявок, представляемых на конкурсы, станут результаты, полученные в ходе выполнения проектов по разработке препаратов на стадии ранних доклинических испытаний, по другим федеральным и ведомственным целевым программам, в наиболее перспективных направлениях [3].



Регуляторные вопросы обращения биоаналогов

Ранее в ФЗ № 61 [7] не было определения понятий «биоаналоги» и «взаимозаменяемость». В настоящее время существует проект поправок Федерального закона от 21 января 2013 г. «О внесении изменения в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации», согласно которому биоаналоговое лекарственное средство (биоаналог) – биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством по технологии производства, фармацевтической субстанции (комбинации фармацевтических субстанций), лекарственной форме, показаниям к применению и поступившее в обращение с соблюдением прав интеллектуальной собственности на оригинальное лекарственное средство [8].

Согласно европейскому законодательству, биоаналог (биосимиляр) – воспроизведенное биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые (оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального ЛС («similar biological medicinal product») [5, 6]. Биоаналоги (биосимиляры), как и дженерики, обеспечивают более низкую стоимость терапии за счет более низкой цены воспроизведенного продукта. Соответственно, качественное производство биоаналогов является необходимой ступенью реализации стратегии «ФАРМА-2020» [1].

В настоящий момент на российском фармрынке зарегистрированы к медицинскому применению, а также налажено производство некоторых биоаналогов, например «Эральфон», «Зарсио», «Эпостим», «Эпокрин», «Ронбетал» [12]. При этом существует ряд сложностей при оценке взаимозаменяемости биоаналогов, связанных с отличиями от химико-фармацевтических ЛС [10].

В проекте поправок ФЗ впервые дается определение взаимозаменяемости. Взаимозаменяемый лекарственный препарат – лекарственный препарат, не являющийся биологическим лекарственным препаратом с доказанной терапевтической эквивалентностью в отношении оригинального лекарственного препарата или, в случае его отсутствия в обращении, в отношении препарата сравнения, применяемый по одним и тем же показаниям, имеющий одинаковый качественный и количественный состав действующих веществ, а также лекарственную форму, дозировку и способ введения [8].

Отличительной особенностью воспроизведенных аналогов химических ЛС, или дженериков, является точное совпадение химической структуры с оригинальным препаратом [11, 12]. При этом необходимо отметить, что химически идентичные препараты должны обладать одинаковым фармакокинетическим профилем и одинаковой клинической эффективностью с оригинальными препаратами. Поэтому клинические испытания дженериков при доказанной биоэквивалентности их оригинальным препаратам не требуются [13].

Перед регуляторными органами стоит серьезная задача правильной оценки безопасности и эффективности биоаналогов при проведении процедуры государственной регистрации и фармаконадзора. Следует требовать от производителя биоаналога полных данных по доклиническим и клиническим исследованиям, не ограничиваясь данными по биоэквивалентности. Это связано с тем, что биофармацевтические препараты, в отличие от химико-фармацевтических ЛС с четко установленной химической формулой, имеют трехмерную сложную пространственную высокомолекулярную белковую структуру. У биофармацевтических препаратов молекулярная масса в 100-1000 раз больше, чем у химико-фармацевтических ЛС [14]. Кроме того, производство биоаналогов, полностью идентичных оригиналу, весьма проблематично. Согласно Положениям Комитета по патентованным лекарственным средствам (СРМР), анализ сопоставимости должен показывать, что биосимиляры полностью идентичны по качеству, безопасности и клинической эффективности оригинальному биофармацевтическому лекарственному средству [5, 6]. Однако даже при полном соблюдении технологии производства клиническая эффективность и активность биосимиляров может отличаться даже от серии к серии. При этом производители используют одни и те же рекомбинантные генетические конструкции, клетки-хозяева, соблюдают одни и те же условия культивирования, выделения и очистки, контролируют состав и качество вспомогательных веществ [5, 6]. Эти особенности биоаналогов требуют от производителя проведения доклинических и клинических испытаний для оценки ожидаемого терапевтического эффекта и полного представления данных по безопасности. В этом случае обычных исследований биоэквивалентности недостаточно. Необходимо также отметить, что одним из основных критериев безопасности биопрепаратов является иммуногенность [16]. Так, в процессе многократного применения рекомбинантных препаратов в организме пациентов вырабатываются антитела, которые нейтрализуют препарат. Иммуногенность необходимо прогнозировать на стадии доклинического изучения безопасности биосимиляров, а также изучать в процессе постмаркетингового наблюдения над клиническим применением препарата [10, 16].

Что касается законодательного регулирования обращения биотехнологических ЛС в России, то нормативно-правовое регулирование обращения ЛС в РФ отнесено к компетенции Минздрава России. Основной процедурой допуска ЛС к медицинскому применению является процедура его государственной регистрации с предшествующей предрегистрационной экспертизой качества, эффективности и безопасности ЛС. Мониторинг безопасности ЛС осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и ее территориальные управления по субъектам РФ. В идеале при выведении на рынок биоаналогов, исходя из имеющихся данных, требуется подтверждение полной сопоставимости (по качеству, доклиническим и клиническим данным), также пострегистрационные обязательства производителя по безопасности в равной степени применимы к оригинальному препарату и биоаналогу [7, 8].

До недавнего времени в России процедура регистрации биотехнологических препаратов проходила так же, как и химико-фармацевтических ЛС, несмотря на положения, описанные выше, не проходя исследований на взаимозаменяемость. В странах Евросоюза применение биопрепаратов регулируется специальными законодательными актами Европейского сообщества (Directive 2001/83/EC, Directive 2003/63/EC, Directive 2004/27/EC, Council regulation (EEC) №. 2309/93), национальными законами (France Law № 2007-248 from 26.02.2007) и подзаконными актами, обязательными для исполнения, где для регистрации биоаналогов требуется подтверждение полной сопоставимости (по качеству, доклиническим и клиническим данным) [5, 6].

Итак, подводя небольшое резюме, отметим необходимость наличия отечественных регуляторных стандартов и четкого руководства по взаимозаменяемости/замещению биотехнологических препаратов, которые помогут регулировать обращение биотехнологических препаратов на российском фармацевтическом рынке и обеспечить безопасность пациента.

В США регулирование биосимиляров осуществляется на основе Закона об общественном здравоохранении (Public Health Service Act). Регулирование сферы обращения ЛС в США находится в компетенции FDA (Food and drug administration – Агентство по контролю качества продуктов питания и лекарственных препаратов) [17].

В документах FDA, посвященных этому вопросу, подчеркнуто, что малоизученные биологические продукты, а также такие биотехнологические ЛС, как вакцины, препараты крови, аллергены, моноклональные антитела и некоторые другие, не смогут пройти регистрацию согласно сокращенной процедуре. В марте 2010 г. также были подписаны и утверждены рекомендации по биосимилярам [17].

 

Оценка фармакокинетики биоаналогов

В настоящее время типичный протокол клинического исследования на воспроизведенные биоаналоги включает в себя сравнительную оценку эффективности (фармакодинамические параметры), безопасности (переносимости) и фармакокинетики относительно препарата сравнения. При фармакокинетических исследованиях биоаналогов возможно как прямое их определение в плазме крови (например, моноклональные антитела с применением метода иммуноферментного анализа (сокращённо ИФА, англ. enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA), так и косвенное, например по анти-Ха активности для эноксапарина натрия. Кроме того, для некоторых препаратов сравнение фармакокинетики проводят по их активности (например, анти-Ха-активности для эноскапарина натрия) [18, 19].

В данном разделе представлен обзор основных методик, применяющихся для оценки взаимозаменяемости биотехнологических ЛС, входящих в перечень стратегически значимых ЛП.

Альтеплаза рекомбинантый человеческий тканевый активатор плазминогена (Tissue plasminogen activator, далее – t-PA). Препарат применяется при проведении тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, острой массивной эмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой, и при тромболитической терапии острого ишемического инсульта. Тканевой активатор плазминогена – фермент (гликопротеин), синтезирующийся в тканях млекопитающих, способный превращать плазминоген в плазмин (в присутствии фибриногена) внутри и на поверхности тромба [21]. Определение t-PA возможно несколькими методами.

  • Иммуноферментное определение t-PA. Основным принципом этого метода является то, что t-PA связывается со специфическими антителами, адсорбированными на тест-пластинках, в эквивалентных количествах. При следующей обработке тест-пластинок анти-t-PA-пероксидазой в образце остается некоторое количество свободной, не связанной с t-PA анти-t-PA-пероксидазы. Ее количество пропорционально содержанию t-PA и определяется фотометрически в реакции с пероксидом водорода и хромогеннымм субстратом [21].

  • Определение t-PA по Аструпу. Существует методика определения t-PA на фибриновых пластинах. Согласно этой методике, к фибрину, который образовался на чашках Петри в результате свертывания фибриногена тромбином, добавляют плазму или эуглобулиновую фракцию. t-PA превращает плазминоген фибрина в плазмин, лизирующий фибрин пропорционально своей активности. Измеряется зона (площадь) лизиса стандартного слоя фибрина (фибриновой пластины) на месте нанесения плазмы и/или ее эуглобулиновой фракции [21].

Представители моноклональных антител в перечне стратегически значимых ЛП представлены препаратами «Бевацизумаб», «Ритуксимаб», «Трастузумаб» [4].

Перечисленные моноклональные антитела используются для лечения онкологических заболеваний. Так «Бевацизумаб» применяется для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки, а также метастатического рака легких и молочной железы. У «Ритуксимаба» следующее показание: рецидивирующие или устойчивые к химиотерапии В-клеточные, CD20-положительные неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярные; CD20-положительные диффузные В-крупноклеточные неходжкинские лимфомы (в составе комбинированной химиотерапии). «Трастузумаб» используется для лечения рака молочной железы [9].

«Бевацизумаб», «Ритуксимаб», «Трастузумаб» в плазме крови определяются методом ИФА. Результат оценивается спектрофотометрически (с использованием планшетного спектрофотометра) или визуально [22].

Имиглюцераза – рекомбинантная макрофаг-нацеленная бета-глюкоцереброзидаза – аналог лизосомальной бета-глюкоцереброзидазы человека. Применяется для лечения болезни Гоше, характеризующейся функциональной недостаточностью ферментативной активности бета-глюкоцереброзидазы и приводящей к накоплению липида глюкоцереброзида в макрофагах, которые становятся переполненными и носят название «клетки Гоше». Проявления болезни могут быть в виде тяжелой анемии и тромбоцитопении, которые сочетаются с характерной прогрессирующей гепатоспленомегалией. Изменения костей являются общими и часто наиболее ослабляющими и инвалидизирующими последствиями болезни Гоше. К ним относятся: остеонекроз, остеопения с вторичными патологическими переломами, недостаточное ремоделирование, остеосклероз [9].

Основным методом количественного определения имиглюцеразы в плазме крови за счёт несомненных преимуществ (удобства в работе, быстроты, объективности за счёт автоматизации учёта результатов, возможности исследования различных иммуноглобулинов) является иммуноферментный анализ, который включает в себя подходы, описанные выше.

Эноксопарин натрия относится к группе низкомолекулярных гепаринов (НМГ) молекулярной массой около 4500 дальтон. Оказывает антитромботическое действие. Обладает выраженной активностью в отношении фактора Xa и слабой активностью в отношении фактора IIa. В отличие от нефракционированного стандартного гепарина антиагрегантная активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная активность. Не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов. Поскольку количественное определение гепарина в биологических жидкостях затруднено, фармакокинетику эноксапарина натрия проводят на основании оценки его активности. На основании анализа литературных данных рекомендуется проводить определение активности гепарина следующими методами [18, 19]:

  • Определение НМГ в препаратах и субстанциях хромогенным методом. Метод описан в Европейской фармакопее [23] и позволяет измерять ингибиторную активность гепарина в препаратах и субстанциях НМГ как по конечной точке, так и по кинетике процесса. В качестве реагентов используют тромбин (фактор IIa), фактор Ха и АТ III (Антитромбин III, или кофактор гепарина, – основной антагонист тромбина при образовании этого фермента в крови), а также специфические для тромбина и фактора Xа хромогенные субстраты. К сожалению, данный метод не подходит для определения гепарина в плазме крови. Для этого чаще используются определения анти-Ха-активности гепарина коагулологическим методом и хромогенным методом.

  • Определение анти-Ха-активности гепарина коагулологическим методом. Метод основан на способности небольших количеств гепарина исследуемой плазмы в присутствии АТ III нейтрализовать экзогенный фактор Ха.

Процесс происходит в два этапа:

1. инактивация избытка фактора Xa комплексом АТ III – гепарин;

2. измерение коагулологической активности остаточного фактора Xa на фосфолипидной мембране в присутствии ионов кальция.

  • Определение анти-Ха-активности гепарина хромогенным методом. Метод определения активности гепарина основан на способности комплекса АТ III – гепарин нейтрализовать фактор Ха. Активность гепарина определяют в плазме, добавляя к ней избыток АТ III и фактора Xa. При этом происходит ингибирование фактора Xa комплексом АТ III – гепарин пропорционально количеству гепарина в плазме. Оставшееся количество фактора Xa катализирует отщепление паранитроанилина (рNА) от синтетического хромогенного субстрата, специфичного для фактора Ха. Абсорбция свободного pNA, определяемая при 405 нм, обратно пропорциональна активности гепарина в плазме. Для определения анти-Ха-активности гепарина коагулометрическим или хромогенным методами в настоящее время существуют коммерчески доступные наборы реактивов [18, 19].



Пэгинтерферон-альфа. Представляет собой высокоочищенный рекомбинантный протеин с молекулярной массой 19 300 дальтон, получают из клона Escherichia coli путем гибридизации плазмид бактерий с геном человеческих лейкоцитов, кодирующим синтез интерферона. Оказывает противовирусное действие, которое обусловлено взаимодействием со специфическими мембранными рецепторами и индукцией синтеза РНК и в конечном счете – белков. Последние, в свою очередь, препятствуют нормальной репродукции вируса или его высвобождению. Обладает иммуномодулирующей активностью, которая связана с активацией фагоцитоза, стимуляцией образования антител и лимфокинов. Оказывает антипролиферативное действие на опухолевые клетки [15]. Количественное определение интерферона-альфа в плазме крови проводят методом ИФА. Кроме того, для оценки фармакодинамики препарата в плазме крови необходимо проводить определение маркеров интерферона-альфа, например неоптерина, однако их определение не относится к фармакокинетическому этапу исследования на взаимозаменяемость [19].



Заключение

Биотехнологические препараты весьма широко распространены в медицине. Они входят в состав перечня значимых ЛП стратегии «ФАРМА-2020», вследствие этого производство биосимиляров, а также оценка их взаимозаменяемости являются важным этапом реализации этой стратегии и развития фармрынка в целом. Рассмотренные методы оценки фармакокинетики биосимиляров при оценке их взаимозаменяемости позволяют сделать предположение, что в настоящее время разработаны методы их количественного определения в биожидкостях, которые можно воспроизвести в большинстве современных лабораторий.

Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Высокоточная измерительная техника A&D по выгодным ценам! Компания A&D спешит сообщить своим заказчикам о старте акции на высокоточную измерительную технику A&D.

Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Флагманская модель ViBRA серии ALE доступна со склада! Серия ALE - новое слово в оптимизации процессов лабораторного взвешивания. Получить дополнительную информацию о весах ViBRA серии ALE можно у специалистов официального дистрибьютора компании на территории РФ.

Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. Новинки для упаковки продукта в блистеры от компании O.M.A.R. В этом году компания O.M.A.R. продемонстрировала ряд новинок на международной выставке в Германии ACHEMA: блистерную машину для R&D-лабораторий Fantasy Plus, блистерную машину для упаковки в стрип-пакеты BF 35, блистерную машину BF 50 Plus и деблистерную машину F140. Машины изготавливались с применением ряда серьезных технологических усовершенствований, чтобы клиенты компании O.M.A.R. могли использовать весь потенциал современных научно-исследовательских и опытно-конструкторских разработок.

Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Особенности культивирования клеток насекомых Sf9 в шейкерах-инкубаторах Клетки насекомых Sf9 представляют собой клонов клеточной линии Sf21, полученной из ткани яичек мотылька Spodoptera frugiperda. Роль клеток Sf9 в получении рекомбинационного белка становится все более значимой, в особенности в сочетании с Экспрессирующей Бакуловирусной Векторной Системой (ЭБВС). Рост клеток Sf9 можно ускорить путем увеличения концентрации глюкозы, поэтому в данном случае рекомендуется применять культивирование с подпиткой.

Революция в мире пробоотбора Революция в мире пробоотбора Как известно, потребности рождают изобретения. Сотрудники лабораторий в сфере life science, в частности, тратят значительное количество времени на отбор проб, что, несомненно, требует применения более эффективных приборов. Ориентируясь на потребности пользователей в данной нише, компания INTEGRA разрабатывает инновационные решения, опираясь на потребности и боли своих заказчиков. Благодаря тесному взаимодействию с пользователями своего оборудования специалисты компании INTEGRA создают действительно инновационные продукты, которые год за годом становятся все более удобными и повышают эффективность работы в лаборатории.

Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени Новая разработка компании SYSTAG – контроль теплового эффекта реакции в режиме реального времени CaloX инновационная технология, призванная повысить эффективность процессов разработки. Онлайн калориметр для измерения интенсивности теплового потока CaloX элементарно интегрируется с ПО FlexySys, не требует калибровки после установки, гарантирует быстрое время отклика и точность результатов вне зависимости от уровня наполнения реактора.