Особенности доклинических исследований инновационных лекарственных препаратов (короткое сообщение) (№1(2) февраль 2013)

Дата: 01.02.2013 | Архив статей

Л. А. Меньшикова*, И. Г Печенкина, Н. С. Береза.

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М Сеченова Минздрава России, 119991, Россия, г. Москва,  ул. Трубецкая,  д. 8

*Адресат для переписки: lily-chka@mail.ru

Резюме. В работе оценивается роль доклинических испытаний в изучении особенностей доклинических исследований, в том числе фармакокинетики инновационных лекарственных препаратов.

Abstract. In the current study there was appreciated role of preclinical trials including pharmacokinetics studies of innovative drugs.

Ключевые слова: доклинические исследования, фармакокинетика, животные, инновационные лекарственные средства.

Keywords: preclinical trials, pharmacokinetic, animals, innovative drugs.

ВВЕДЕНИЕ

Утвержденная Правительством России «Стратегия развития фармацевтической промышленности на период до 2020 года» предполагает переход на инновационную модель развития фармацевтической промышленности, что заявлено в целях проекта. В данном документе, наряду с  переходом на использование отечественных воспроизведенных (дженерических) лекарственных препаратов (ЛП), сделан акцент на применение инновационных лекарственных средств (ЛС). Программа призвана стимулировать разработки и производство инновационных лекарственных препаратов [1].

Также в соответствии с поручением Правительства Российской Федерации в «Стратегию» вошел перечень МНН (международных непатентованных наименований) лекарственных средств, не производящихся на территории Российской Федерации, производство которых должно быть налажено в стране [1].    

С момента формирования идеи о создании нового лекарственного препарата процесс его разработки неразрывно связан с проведением скрининговых доклинических исследований (ДИ). Такие исследования позволяют оценить эффективность того или иного вещества или их комбинации и выбрать наиболее оптимальный состав будущего ЛП. После утверждения его состава  проводят доклинические исследования безопасности и эффективности. 

Вместе с тем определен минимальный объём доклинических исследований для дженериков, который должен включать:

а) сравнительное изучение острой токсичности на грызунах при том способе введения, который указан в инструкции по применению препарата;

б) сравнительное изучение субхронической токсичности на 2 видах  животных (крысы, кролики, собаки или др.) при введении препарата не менее 2 недель, при способе применения, указанном в инструкции, в дозах, вызывающих токсический эффект, с обязательным гистологическим исследованием внутренних органов и области введения препарата [2].

Согласно законодательству Российской Федерации  отчет по доклиническим испытаниям составляет значительную часть регистрационного досье, формируемого с целью государственной регистрации ЛП [3]. 

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Внедрение современных препаратов в клиническую практику осуществимо лишь при условии детального изучения их специфической фармакологической активности и безопасности на этапе экспериментальных (доклинических) исследований. В России эти исследования проводятся в соответствии с  ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» (Рrinciples of  Good Laboratory Practice) и Приказом Минздравсоцразвития РФ №708н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил лабораторной практики», предполагающими тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием с целью исключения неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.

Доклиническое исследование это изучение фармакологических, токсических и фармацевтических (включая физико-химические) свойств веществ и\или их комбинаций и разработка и исследование новых лекарственных форм [2].

Целью ДИ лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств безопасности и эффективности лекарственных средств [2].

Доклинические исследования безопасности ЛП направлены на выявление возможного повреждающего действия ЛС. Такие исследования условно делятся на изучение общетоксического действия (общая токсичность) и исследование специфических видов токсичности.

При исследовании общей токсичности происходит выявление переносимых и токсических доз фармакологического вещества [2], а также основных органов и систем организма, подверженных повреждающему действию изучаемого вещества. Доклинические исследования общетоксического действия включают: исследование острой токсичности (при однократном или дробном введении через короткие (не более 3-6 часов) интервалы в течение суток), субхронической (подострой) токсичности (продолжительность введения 2-12 недель), хронической токсичности (включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более) [2].

Исследование специфической токсичности направлено на выявление репродуктивной токсичности (эмбриотоксичности, тератогенности, влияния на генеративную функцию), аллергенности, иммунотоксичности, мутагенности и канцерогенности фармакологического средства.

Доклинические исследования эффективности это изучение фармакокинетических свойств препарата, а также специфической фармакологической активности лекарственного препарата, проводимое на моделях заболеваний/синдромов у лабораторных животных. Данный вид исследований позволяет изучить его фармакодинамические свойства, определяющие в последующем объем и дизайн клинических исследований, а также показания к применению лекарственного препарата.

Результаты доклинического исследования подаются вместе с протоколом клинических исследований и проектом инструкции по медицинскому применению для решения вопроса о возможности проведения клинических исследований.

ОСОБЕННОСТИ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ИННОВАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Выбор препарата для дальнейшего продвижения из множества потенциальных молекул-кандидатов является ключевой стратегией и рискованным решением, которое приходится постоянно принимать компаниям, работающим в фармацевтическом бизнесе [4]. 

В настоящее время большое внимание уделяется проведению фармакокинетических (ФК) исследований оригинальных лекарственных средств и  дженерических препаратов [6].

  Как правило, для дженерических ЛП проводятся исследования общей токсичности и определение фармакокинетических свойств. Для оригинальных ЛС, помимо общей токсичности и фармакокинетики, также проводятся исследования специфических видов токсичности и  изучение фармакодинамики.

Одним из главных аспектов исследования инновационных лекарственных препаратов является изучение его фармакокинетических свойств, которое позволяет обосновать выбор путей и методов введения препарата, установить зависимость «концентрация-эффект», а также оптимизировать выбор его лекарственной формы.

Целью фармакокинетических исследований является изучение кинетики всасывания, распределения, метаболизма и выведения фармакологических веществ в организме.

Структура этих исследований подробно изложена в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [2].

По результатам проведенных доклинических испытаний на параметры фармакокинетики ЛС составляется подробный отчет, в котором в обязательном порядке указываются все сведения о проделанных исследованиях:

- предоставляется полная информация об использованных лабораторных животных (вид, линия, возраст, пол, масса тела), их содержании до исследования (основным определяющим документом по содержанию и разведению животных в вивариях служат «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)» [7]);

- предоставляется информация о состоянии животных в момент проведения исследования (бодрствование или наркоз, в последнем случае указывают данные о применявшихся для наркоза препаратах и их дозах); в качестве модельных животных обычно используют крыс [8], кроликов, собак [10] и обезьян (также допускается использование морских свинок, кошек, мышей) [2,5];

-  указываются способы введения препарата и отбора биоматериала, предоставляется информация о подготовке, хранении проб, а также о максимальных сроках хранения содержащих препарат образцов биожидкостей;

- подробно описывается методика определения концентрации препарата в биологических жидкостях, подаются сведения об использованных реактивах, приборах и оборудовании с указанием необходимых метрологических характеристик (диапазон линейности, точность,  порог чувствительности, воспроизводимость);

- приводятся результаты определяемой в ходе исследования концентрации фармакологического средства, предпочтительно в графической форме с нанесением  средних значений найденных концентраций и границ доверительного интервала, зависимость предпочтительно линейная или логарифмическая, в редких случаях допускается и нелинейная [9];

- приводятся данные обработки полученных результатов с указанием методики вычисления фармакокинетических параметров, а также сведений о применявшихся программных средствах (компьютеризированные вычисления);

- указываются ориентировочные дозы для 1 фазы клинических испытаний, а также период полувыведения оригинального лекарственного вещества [2, 5].

В связи с активным развитием фармацевтической отрасли внедрение инновационных препаратов в клиническую практику осуществимо лишь при условии детального изучения их безопасности и эффективности на этапе доклинических исследований.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Приказ «Об утверждении стратегии развития фармацевтической промышленности на период до 2020 г». Министерство промышленности и торговли Российской Федерации. М., 2009 г.    http://www.minpromtorg.gov.ru/ministry/strategic/sectoral/7/utverzhdennaya_strategiya_farma2020_231009.pdf
  2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических  веществ / Под ред.  Р.У. Хабриева. 2-е изд. М.: Медицина. 2005.  С. 832.
  3. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
  4. M. C. Rogge, D.R. Taft. Preclinical Drug Development. Taylor &Francis Group, LLC. 2005.
  5. S. C. Gad. Preclinical Development Handbook: Toxicology. (Pharmaceutical Development Series). NY. 2008.
  6. В.П. Жердев, А.А. Литвин. Роль и организация фармакокинетических исследований // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2005. № 2. C. 10-13.
  7. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)», утвержденные Главным Государственным санитарным врачом 06.04.1973 года №1045-73.
  8. L. D. Bourdet, R. P. Tsuruda, P. G. Obedencio, J.A. Smith. Prediction of Human Serotonin and Norepinephrine Transporter Occupancy of Duloxetine by Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling in the Rat. // J Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2012. V. 341. № 2. P. 137-145.
  9. P. Tanswell, G. Heinzel, A. Greischel, J. Krause. Nonlinear pharmacokinetics of tissue-type plasminogen activator in three animal species and isolated perfused rat liver // J Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1990. V. 255. № 3. P. 318-24.
  10. E. Sohlberg, M.M Halldin, A. Annas, K. K?nigsson, B. Jansson, R. Pehrson, N. Borg. The impact of the site of blood sampling on pharmacokinetic parameters following sublingual dosing to dogs // J Pharmacol Toxicol Methods. 2012. V. 63. № 1. P. 1-4.


Обучающий курс для предприятий «Тест «Растворение» и СТКР в разработке и регистрации лекарственных средств» Обучающий курс для предприятий «Тест «Растворение» и СТКР в разработке и регистрации лекарственных средств» GLP/ISO-9001-сертифицированная лаборатория «Центр Фармацевтической Аналитики» и научно-производственный журнал «Разработка и регистрация лекарственных средств» приглашает на обучающий курс для предприятий «Тест «Растворение» и СТКР в разработке и регистрации лекарственных средств». Курс предназначен для сотрудников отделов разработки, контроля качества, обеспечения качества, регистрации лекарственных средств.

Giuseppe Fedegari : «Самый короткий путь к обучению: работа с людьми, которые уже приобрели опыт» Giuseppe Fedegari : «Самый короткий путь к обучению: работа с людьми, которые уже приобрели опыт» Сегодня стартовал 3-дневный обучающий семинар для сотрудников фармацевтического инспектората с международным участием. Мероприятие проводится ФБУ «ГИЛС и НП» Минпромторга России совместно с разработчиками и поставщиками фармацевтического оборудования FEDEGARI и международными экспертами в области управления качеством в фармацевтическом производстве NoDeviation.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФОРУМ СТРАН ЕАЭС и СНГ / 26 - 28 февраля 2019 Гостиница «Рэдиссон Ройал», Москва ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФОРУМ СТРАН ЕАЭС и СНГ / 26 - 28 февраля 2019 Гостиница «Рэдиссон Ройал», Москва Брошюра 10-го Фармацевтического Форума стран ЕАЭС и СНГ только что опубликована! Лидеры фармацевтических рынков стран ЕАЭС и СНГ – представители международных фармацевтических компаний, местные производители и дистрибуторы - уже подтвердили свою готовность поделиться своим видением сценариев развития отрасли с 250+ участниками форума. Присоединяйтесь к ним!

Пилотный проект  с использованием искусственного интеллекта  позволил найти рак легких Пилотный проект с использованием искусственного интеллекта позволил найти рак легких 29 января в Сколково были подведены итоги пилотного проекта «Скрининг диагностических изображения с использованием технологий искусственного интеллекта» на базе платформы Botkin.AI, портфельного проекта фонда Primer Capital.

Присвоен статус прорывной терапии комбинации препаратов на основе mAb для лечения рака печени Присвоен статус прорывной терапии комбинации препаратов на основе mAb для лечения рака печени Основываясь на данных клинических исследований фазы I, комбинации препаратов Tecentriq (atezolizumab) и Avastin (bevacizumab) был присвоен статус прорывной терапии для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой на поздней стадии или метастатической формой.

Novartis отказалась от разработки новых антибиотиков и противовирусных препаратов Novartis отказалась от разработки новых антибиотиков и противовирусных препаратов Компания Novartis AG сообщила о том, что планирует завершить разработки в области противовирусной и антибиотикотерапии. На сегодняшний день статистика такова, что даже самая обычная инфекция способна привести к летальному исходу. Это связано с формированием резистентных к существующим антибиотикам бактерий.

Число вновь диагностируемых случае туберкулеза в России уменьшилось Число вновь диагностируемых случае туберкулеза в России уменьшилось Согласно статистике, опубликованной на сайте Минздрава РФ, число вновь диагностируемых случаев заболевания туберкулезом сократилось на 9,3% в 2017 году по сравнению с данными за 2016 год, при этом число летальных исходов снизилось на 15%. Данные приведены для всей территории России.